Please wait a minute...
Frontiers of Medicine

ISSN 2095-0217

ISSN 2095-0225(Online)

CN 11-5983/R

Postal Subscription Code 80-967

2018 Impact Factor: 1.847

Front. Med.    2017, Vol. 11 Issue (4) : 509-521
Natural killer cells in hepatocellular carcinoma: current status and perspectives for future immunotherapeutic approaches
Min Yu, Zonghai Li()
State Key Laboratory of Oncogenes and Related Genes, Shanghai Cancer Institute, Renji Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200032, China
 Download: PDF(358 KB)   HTML
 Export: BibTeX | EndNote | Reference Manager | ProCite | RefWorks

Hepatocellular carcinoma (HCC) is currently the fifth most common malignancy and the third leading cause of cancer-related mortalities worldwide. In the last few years, treatments for HCC have significantly improved from a mere surgical resection to a series of minimally invasive therapies and targeted drugs. However, recurrence frequently occurs even upon curative therapeutics, and drug therapies generally produce disappointing results, with the overall prognosis dismal. This challenging clinical scenario warrants new effective and life-prolonging strategies for patients with HCC. Compelling evidence suggests that NK cells play a critical role in the immune function of the liver and in the immune defenses against HCC, indicating that HCC might be an ideal target for NK cell-based immunotherapies. To obtain comprehensive insights into the putative influence of NK cells on HCC, this paper summarizes current knowledge on NK cells in HCC and discusses the usefulness and prospects of NK cell-based immunotherapies. Critical issues that require consideration for the successful clinical translation of NK cell-based therapies are also addressed. If appropriately used and further optimized, NK cell-based therapies could dominate important roles in the future immunotherapeutic market of HCC.

Keywords natural killer cell      hepatocellular carcinoma      immunotherapy     
Corresponding Authors: Zonghai Li   
Just Accepted Date: 30 June 2017   Online First Date: 04 August 2017    Issue Date: 04 December 2017
 Cite this article:   
Min Yu,Zonghai Li. Natural killer cells in hepatocellular carcinoma: current status and perspectives for future immunotherapeutic approaches[J]. Front. Med., 2017, 11(4): 509-521.
Fig.1  Immune suppressive mechanisms of the solid tumor microenvironment. Various factors in the tumor microenvironment can suppress NK cell effector responses. TGF-β, tumor growth factor-β; IL-10, interleukin-10; Tregs, T regulatory cells; MDSCs, myeloid suppressors cells; TAMs, tumor-associated macrophages; iDCs, immature dendritic cells; KIR, killer cell immunoglobulin-like receptor; NKG2A, natural killer group 2A; NKG2D, natural killer group 2D.
Fig.2  Overview of immunotherapeutic approaches based on NK cells pursued for HCC treatment. RFA, radiofrequency ablation; TACE, transcatheter arterial chemoembolization; STAT3, signal transducer and activator of transcription 3; NKG2D, natural killer group 2D; TRAIL, tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-induced ligand; LAK, lymphokine-activated killer cells; MHC, major histocompatibility complex; CIK, cytokine-induced killer cells; PD-1, programmed dealth-1; KIR, killer cell immunoglobulin-like receptor; NKG2A, natural killer group 2A; ADCC, antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity; CAR, chimeric antigen receptors.
1 Maluccio M, Covey A. Recent progress in understanding, diagnosing, and treating hepatocellular carcinoma. CA Cancer J Clin 2012; 62(6): 394–399 pmid: 23070690
2 Bruix J, Reig M, Sherman M. Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2016; 150(4): 835–853 pmid: 26795574
3 Forner A, Gilabert M, Bruix J, Raoul JL. Treatment of intermediate-stage hepatocellular carcinoma. Nat Rev Clin Oncol 2014; 11(9): 525–535 pmid: 25091611
4 Sieghart W, Hucke F, Peck-Radosavljevic M. Transarterial chemoembolization: modalities, indication, and patient selection. J Hepatol 2015; 62(5): 1187–1195 pmid: 25681552
5 Llovet JM, Villanueva A, Lachenmayer A, Finn RS. Advances in targeted therapies for hepatocellular carcinoma in the genomic era. Nat Rev Clin Oncol 2015; 12(7): 408–424 pmid: 26054909
6 Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature 2011; 480(7378): 480–489 pmid: 22193102
7 Vivier E, Tomasello E, Baratin M, Walzer T, Ugolini S. Functions of natural killer cells. Nat Immunol 2008; 9(5): 503–510 pmid: 18425107
8 Martinet L, Smyth MJ. Balancing natural killer cell activation through paired receptors. Nat Rev Immunol 2015; 15(4): 243–254 pmid: 25743219
9 Herberman RB, Reynolds CW, Ortaldo JR. Mechanism of cytotoxicity by natural killer (NK) cells. Annu Rev Immunol 1986; 4(1): 651–680 pmid: 3518752
10 Orange JS. Formation and function of the lytic NK-cell immunological synapse. Nat Rev Immunol 2008; 8(9): 713–725 pmid: 19172692
11 de Saint Basile G, Ménasché G, Fischer A. Molecular mechanisms of biogenesis and exocytosis of cytotoxic granules. Nat Rev Immunol 2010; 10(8): 568–579 pmid: 20634814
12 Wang W, Erbe AK, Hank JA, Morris ZS, Sondel PMNK. NK cell-mediated antibody-dependent cellular cytotoxicity in cancer immunotherapy. Front Immunol 2015; 6: 368 pmid: 26284063
13 Igarashi T, Wynberg J, Srinivasan R, Becknell B, McCoy JP Jr, Takahashi Y, Suffredini DA, Linehan WM, Caligiuri MA, Childs RW. Enhanced cytotoxicity of allogeneic NK cells with killer immunoglobulin-like receptor ligand incompatibility against melanoma and renal cell carcinoma cells. Blood 2004; 104(1): 170–177 pmid: 15016654
14 Willemze R, Rodrigues CA, Labopin M, Sanz G, Michel G, Socié G, Rio B, Sirvent A, Renaud M, Madero L, Mohty M, Ferra C, Garnier F, Loiseau P, Garcia J, Lecchi L, Kögler G, Beguin Y, Navarrete C, Devos T, Ionescu I, Boudjedir K, Herr AL, Gluckman E, Rocha V; Eurocord-Netcord and Acute Leukaemia Working Party of the EBMT.KIR-ligand incompatibility in the graft-versus-host direction improves outcomes after umbilical cord blood transplantation for acute leukemia. Leukemia 2009; 23(3): 492–500 pmid: 19151783
15 Rubnitz JE, Inaba H, Ribeiro RC, Pounds S, Rooney B, Bell T, Pui CH, Leung W. NKAML: a pilot study to determine the safety and feasibility of haploidentical natural killer cell transplantation in childhood acute myeloid leukemia. J Clin Oncol 2010; 28(6): 955–959 pmid: 20085940
16 Takeda K, Hayakawa Y, Smyth MJ, Kayagaki N, Yamaguchi N, Kakuta S, Iwakura Y, Yagita H, Okumura K. Involvement of tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand in surveillance of tumor metastasis by liver natural killer cells. Nat Med 2001; 7(1): 94–100 pmid: 11135622
17 Shi FD, Ljunggren HG, La Cava A, Van Kaer L. Organ-specific features of natural killer cells. Nat Rev Immunol 2011; 11(10): 658–671 pmid: 21941294
18 Chew V, Chen J, Lee D, Loh E, Lee J, Lim KH, Weber A, Slankamenac K, Poon RT, Yang H, Ooi LL, Toh HC, Heikenwalder M, Ng IO, Nardin A, Abastado JP. Chemokine-driven lymphocyte infiltration: an early intratumoural event determining long-term survival in resectable hepatocellular carcinoma. Gut 2012; 61(3): 427–438 pmid: 21930732
19 Ishiyama K, Ohdan H, Ohira M, Mitsuta H, Arihiro K, Asahara T. Difference in cytotoxicity against hepatocellular carcinoma between liver and periphery natural killer cells in humans. Hepatology 2006; 43(2): 362–372 pmid: 16440347
20 Chew V, Tow C, Teo M, Wong HL, Chan J, Gehring A, Loh M, Bolze A, Quek R, Lee VK, Lee KH, Abastado JP, Toh HC, Nardin A. Inflammatory tumour microenvironment is associated with superior survival in hepatocellular carcinoma patients. J Hepatol 2010; 52(3): 370–379 pmid: 19720422
21 Marengo A, Rosso C, Bugianesi E. Liver cancer: connections with obesity, fatty liver, and cirrhosis. Annu Rev Med 2016; 67: 103–117 pmid: 26473416
22 Tian Z, Chen Y, Gao B. Natural killer cells in liver disease. Hepatology 2013; 57(4): 1654–1662 pmid: 23111952
23 Coulouarn C, Factor VM, Conner EA, Thorgeirsson SS. Genomic modeling of tumor onset and progression in a mouse model of aggressive human liver cancer. Carcinogenesis 2011; 32(10): 1434–1440 pmid: 21771728
24 Cai L, Zhang Z, Zhou L, Wang H, Fu J, Zhang S, Shi M, Zhang H, Yang Y, Wu H, Tien P, Wang FS. Functional impairment in circulating and intrahepatic NK cells and relative mechanism in hepatocellular carcinoma patients. Clin Immunol 2008; 129(3): 428–437 pmid: 18824414
25 Gao B, Radaeva S, Park O. Liver natural killer and natural killer T cells: immunobiology and emerging roles in liver diseases. J Leukoc Biol 2009; 86(3): 513–528 pmid: 19542050
26 He L, Wang X, Montell DJ. Shining light on Drosophila oogenesis: live imaging of egg development. Curr Opin Genet Dev 2011; 21(5): 612–619 pmid: 21930372
27 Chirinda W, Chen H. Comparative study of disability-free life expectancy across six low- and middle-income countries. Geriatr Gerontol Int 2017; 17(4): 637–644 pmid: 27197085
28 Une Y, Kawata A, Uchino J. Adopted immunochemotherapy using IL-2 and spleen LAK cell—randomized study. Nihon Geka Gakkai Zasshi 1991; 92(9): 1330–1333 (in Japanese)
pmid: 1658591
29 Lygidakis NJ, Pothoulakis J, Konstantinidou AE, Spanos H. Hepatocellular carcinoma: surgical resection versus surgical resection combined with pre- and post-operative locoregional immunotherapy-chemotherapy. A prospective randomized study. Anticancer Res 1995; 15(2): 543–550
pmid: 7539237
30 Kawata A, Une Y, Hosokawa M, Wakizaka Y, Namieno T, Uchino J, Kobayashi H. Adjuvant chemoimmunotherapy for hepatocellular carcinoma patients. Adriamycin, interleukin-2, and lymphokine-activated killer cells versus adriamycin alone. Am J Clin Oncol 1995; 18(3): 257–262 pmid: 7747715
31 Long EO, Kim HS, Liu D, Peterson ME, Rajagopalan S. Controlling natural killer cell responses: integration of signals for activation and inhibition. Annu Rev Immunol 2013; 31(1): 227–258 pmid: 23516982
32 Beneker C. Report from Hannover. Family practitioners in emergency admission. MMW Fortschr Med 2015; 157(1): 8–9 (in German) pmid: 25743279 
33 Lanier LL. NK cell recognition. Annu Rev Immunol 2005; 23(1): 225–274 pmid: 15771571
34 Woo SR, Corrales L, Gajewski TF. Innate immune recognition of cancer. Annu Rev Immunol 2015; 33(1): 445–474 pmid: 25622193
35 Guillerey C, Huntington ND, Smyth MJ. Targeting natural killer cells in cancer immunotherapy. Nat Immunol 2016; 17(9): 1025–1036 pmid: 27540992
36 Raulet DH. Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands. Nat Rev Immunol 2003; 3(10): 781–790 pmid: 14523385
37 Eagle RA, Trowsdale J. Promiscuity and the single receptor: NKG2D. Nat Rev Immunol 2007; 7(9): 737–744 pmid: 17673918
38 Jinushi M, Takehara T, Tatsumi T, Hiramatsu N, Sakamori R, Yamaguchi S, Hayashi N. Impairment of natural killer cell and dendritic cell functions by the soluble form of MHC class I-related chain A in advanced human hepatocellular carcinomas. J Hepatol 2005; 43(6): 1013–1020 pmid: 16168521
39 Kamimura H, Yamagiwa S, Tsuchiya A, Takamura M, Matsuda Y, Ohkoshi S, Inoue M, Wakai T, Shirai Y, Nomoto M, Aoyagi Y. Reduced NKG2D ligand expression in hepatocellular carcinoma correlates with early recurrence. J Hepatol 2012; 56(2): 381–388 pmid: 21756848
40 Gao J, Duan Z, Zhang L, Huang X, Long L, Tu J, Liang H, Zhang Y, Shen T, Lu F. Failure recovery of circulating NKG2D(+)CD56(dim)NK cells in HBV-associated hepatocellular carcinoma after hepatectomy predicts early recurrence. OncoImmunology 2016; 5(1): e1048061 pmid: 26942056
41 Hoechst B, Voigtlaender T, Ormandy L, Gamrekelashvili J, Zhao F, Wedemeyer H, Lehner F, Manns MP, Greten TF, Korangy F. Myeloid derived suppressor cells inhibit natural killer cells in patients with hepatocellular carcinoma via the NKp30 receptor. Hepatology 2009; 50(3): 799–807 pmid: 19551844
42 Qu P, Huang X, Zhou X, Lü Z, Liu F, Shi Z, Lü L, Wu Y, Chen Y. Loss of CD155 expression predicts poor prognosis in hepatocellular carcinoma. Histopathology 2015; 66(5): 706–714 pmid: 25320021
43 Tanimine N, Ohdan H. Impact of multiplicity of functional KIR-HLA compound genotypes on hepatocellular carcinoma. OncoImmunology 2015; 4(1): e983765 pmid: 25949863
44 Vilches C, Parham P. KIR: diverse, rapidly evolving receptors of innate and adaptive immunity. Annu Rev Immunol 2002; 20(1): 217–251 pmid: 11861603
45 Raulet DH, Vance RE, McMahon CW. Regulation of the natural killer cell receptor repertoire. Annu Rev Immunol 2001; 19(1): 291–330 pmid: 11244039
46 Kim S, Poursine-Laurent J, Truscott SM, Lybarger L, Song YJ, Yang L, French AR, Sunwoo JB, Lemieux S, Hansen TH, Yokoyama WM. Licensing of natural killer cells by host major histocompatibility complex class I molecules. Nature 2005; 436(7051): 709–713 pmid: 16079848
47 Cariani E, Pilli M, Zerbini A, Rota C, Olivani A, Zanelli P, Zanetti A, Trenti T, Ferrari C, Missale G. HLA and killer immunoglobulin-like receptor genes as outcome predictors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2013; 19(19): 5465–5473 pmid: 23938290
48 Tanimine N, Tanaka Y, Kobayashi T, Tashiro H, Miki D, Imamura M, Aikata H, Tanaka J, Chayama K, Ohdan H. Quantitative effect of natural killer-cell licensing on hepatocellular carcinoma recurrence after curative hepatectomy. Cancer Immunol Res 2014; 2(12): 1142–1147 pmid: 25135909
49 Singh R, Kaul R, Kaul A, Khan K. A comparative review of HLA associations with hepatitis B and C viral infections across global populations. World J Gastroenterol 2007; 13(12): 1770–1787 pmid: 17465466
50 Jamil KM, Khakoo SI. KIR/HLA interactions and pathogen immunity. J Biomed Biotechnol 2011; 2011: 298348 pmid: 21629750
51 Pan N, Jiang W, Sun H, Miao F, Qiu J, Jin H, Xu J, Shi Q, Xie W, Zhang J. KIR and HLA loci are associated with hepatocellular carcinoma development in patients with hepatitis B virus infection: a case-control study. PLoS One 2011; 6(10): e25682 pmid: 21998681
52 Guidotti LG, Chisari FV. Immunobiology and pathogenesis of viral hepatitis. Annu Rev Pathol 2006; 1(1): 23–61 pmid: 18039107
53 Shin EC, Sung PS, Park SH. Immune responses and immunopathology in acute and chronic viral hepatitis. Nat Rev Immunol 2016; 16(8): 509–523 pmid: 27374637
54 Pan N, Qiu J, Sun H, Miao F, Shi Q, Xu J, Jiang W, Jin H, Xie W, He Y, Zhang J. Combination of human leukecyte antigen and killer cell immunoglulin-like antigen and killer cell influences the onset age of hepatocellular carcinoma in male patients with hepatitis B virus infenction. Clin Dev Immunol  2013; 2013: 874514
55 De Re V, Caggiari L, De Zorzi M, Repetto O, Zignego AL, Izzo F, Tornesello ML, Buonaguro FM, Mangia A, Sansonno D, Racanelli V, De Vita S, Pioltelli P, Vaccher E, Berretta M, Mazzaro C, Libra M, Gini A, Zucchetto A, Cannizzaro R, De Paoli P. Genetic diversity of the KIR/HLA system and susceptibility to hepatitis C virus-related diseases. PLoS One 2015; 10(2): e0117420 pmid: 25700262
56 Schreiber RD, Old LJ, Smyth MJ. Cancer immunoediting: integrating immunity’s roles in cancer suppression and promotion. Science 2011; 331(6024): 1565–1570 pmid: 21436444
57 Chan SL, Mo FK, Wong CS, Chan CM, Leung LK, Hui EP, Ma BB, Chan AT, Mok TS, Yeo W. A study of circulating interleukin 10 in prognostication of unresectable hepatocellular carcinoma. Cancer 2012; 118(16): 3984–3992 pmid: 22180222
58 Chen Z, Xie B, Zhu Q, Xia Q, Jiang S, Cao R, Shi L, Qi D, Li X, Cai L. FGFR4 and TGF-β1 expression in hepatocellular carcinoma: correlation with clinicopathological features and prognosis. Int J Med Sci 2013; 10(13): 1868–1875 pmid: 24324363
59 Makarova-Rusher OV, Medina-Echeverz J, Duffy AG, Greten TF. The yin and yang of evasion and immune activation in HCC. J Hepatol 2015; 62(6): 1420–1429 pmid: 25733155
60 Lin TH, Shao YY, Chan SY, Huang CY, Hsu CH, Cheng AL. High serum transforming growth factor-β1 levels predict outcome in hepatocellular carcinoma patients treated with sorafenib. Clin Cancer Res 2015; 21(16): 3678–3684 pmid: 25977342
61 Lippitz BE. Cytokine patterns in patients with cancer: a systematic review. Lancet Oncol 2013; 14(6): e218–e228 pmid: 23639322
62 Mouri H, Sakaguchi K, Sawayama T, Senoh T, Ohta T, Nishimura M, Fujiwara A, Terao M, Shiratori Y, Tsuji T. Suppressive effects of transforming growth factor-beta1 produced by hepatocellular carcinoma cell lines on interferon-γ production by peripheral blood mononuclear cells. Acta Med Okayama 2002; 56(6): 309–315
pmid: 12685860
63 Sui Q, Zhang J, Sun X, Zhang C, Han Q, Tian Z. NK cells are the crucial antitumor mediators when STAT3-mediated immunosuppression is blocked in hepatocellular carcinoma. J Immunol 2014; 193(4): 2016–2023 pmid: 25015826
64 Xu D, Han Q, Hou Z, Zhang C, Zhang J. miR-146a negatively regulates NK cell functions via STAT1 signaling. Cell Mol Immunol2016 Mar 21. [Epub ahead of print] doi: 10.1038/cmi.2015.113 pmid: 26996068
65 Hernandez-Gea V, Toffanin S, Friedman SL, Llovet JM. Role of the microenvironment in the pathogenesis and treatment of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2013; 144(3): 512–527 pmid: 23313965
66 Fu J, Xu D, Liu Z, Shi M, Zhao P, Fu B, Zhang Z, Yang H, Zhang H, Zhou C, Yao J, Jin L, Wang H, Yang Y, Fu YX, Wang FS. Increased regulatory T cells correlate with CD8 T-cell impairment and poor survival in hepatocellular carcinoma patients. Gastroenterology 2007; 132(7): 2328–2339 pmid: 17570208
67 Gao Q, Qiu SJ, Fan J, Zhou J, Wang XY, Xiao YS, Xu Y, Li YW, Tang ZY. Intratumoral balance of regulatory and cytotoxic T cells is associated with prognosis of hepatocellular carcinoma after resection. J Clin Oncol 2007; 25(18): 2586–2593 pmid: 17577038
68 Langhans B, Alwan AW, Krämer B, Glässner A, Lutz P, Strassburg CP, Nattermann J, Spengler U. Regulatory CD4+ T cells modulate the interaction between NK cells and hepatic stellate cells by acting on either cell type. J Hepatol 2015; 62(2): 398–404 pmid: 25195554
69 Parker KH, Beury DW, Ostrand-Rosenberg S. Myeloid-derived suppressor cells: critical cells driving immune suppression in the tumor microenvironment. Adv Cancer Res 2015; 128: 95–139 pmid: 26216631
70 Wan S, Kuo N, Kryczek I, Zou W, Welling TH. Myeloid cells in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2015; 62(4): 1304–1312 pmid: 25914264
71 Denko NC. Hypoxia, HIF1 and glucose metabolism in the solid tumour. Nat Rev Cancer 2008; 8(9): 705–713 pmid: 19143055
72 Nizet V, Johnson RS. Interdependence of hypoxic and innate immune responses. Nat Rev Immunol 2009; 9(9): 609–617 pmid: 19704417
73 Hasmim M, Messai Y, Ziani L, Thiery J, Bouhris JH, Noman MZ, Chouaib S. Critical role of tumor microenvironment in shaping NK cell functions: implication of hypoxic stress. Front Immunol 2015; 6: 482 pmid: 26441986
74 Zerbini A, Pilli M, Penna A, Pelosi G, Schianchi C, Molinari A, Schivazappa S, Zibera C, Fagnoni FF, Ferrari C, Missale G. Radiofrequency thermal ablation of hepatocellular carcinoma liver nodules can activate and enhance tumor-specific T-cell responses. Cancer Res 2006; 66(2): 1139–1146 pmid: 16424051
75 Mizukoshi E, Yamashita T, Arai K, Sunagozaka H, Ueda T, Arihara F, Kagaya T, Yamashita T, Fushimi K, Kaneko S. Enhancement of tumor-associated antigen-specific T cell responses by radiofrequency ablation of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2013; 57(4): 1448–1457 pmid: 23174905
76 Zerbini A, Pilli M, Laccabue D, Pelosi G, Molinari A, Negri E, Cerioni S, Fagnoni F, Soliani P, Ferrari C, Missale G. Radiofrequency thermal ablation for hepatocellular carcinoma stimulates autologous NK-cell response. Gastroenterology 2010; 138(5): 1931–1942 pmid: 20060829
77 Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF, de Oliveira AC, Santoro A, Raoul JL, Forner A, Schwartz M, Porta C, Zeuzem S, Bolondi L, Greten TF, Galle PR, Seitz JF, Borbath I, Häussinger D, Giannaris T, Shan M, Moscovici M, Voliotis D, Bruix J; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359(4): 378–390 pmid: 18650514
78 Tomuleasa C, Giannelli G, Cucuianu A, Aldea M, Paradiso A, Berindan-Neagoe I. Interplay between cancer cells, macrophages and natural killer cells may actually decide the outcome of therapy with sorafenib. Hepatology 2014; 60(1): 430 pmid: 24338511
79 Kohga K, Takehara T, Tatsumi T, Ishida H, Miyagi T, Hosui A, Hayashi N. Sorafenib inhibits the shedding of major histocompatibility complex class I-related chain A on hepatocellular carcinoma cells by down-regulating a disintegrin and metalloproteinase 9. Hepatology 2010; 51(4): 1264–1273 pmid: 20099300
80 Zhang QB, Sun HC, Zhang KZ, Jia QA, Bu Y, Wang M, Chai ZT, Zhang QB, Wang WQ, Kong LQ, Zhu XD, Lu L, Wu WZ, Wang L, Tang ZY. Suppression of natural killer cells by sorafenib contributes to prometastatic effects in hepatocellular carcinoma. PLoS One 2013; 8(2): e55945 pmid: 23409093
81 Sprinzl MF, Reisinger F, Puschnik A, Ringelhan M, Ackermann K, Hartmann D, Schiemann M, Weinmann A, Galle PR, Schuchmann M, Friess H, Otto G, Heikenwalder M, Protzer U. Sorafenib perpetuates cellular anticancer effector functions by modulating the crosstalk between macrophages and natural killer cells. Hepatology 2013; 57(6): 2358–2368 pmid: 23424039
82 Kamiya T, Chang YH, Campana D. Expanded and activated natural killer cells for immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Cancer Immunol Res 2016; 4(7): 574–581 pmid: 27197065
83 Yu H, Pardoll D, Jove R. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer 2009; 9(11): 798–809 pmid: 19851315
84 Yu H, Kortylewski M, Pardoll D. Crosstalk between cancer and immune cells: role of STAT3 in the tumour microenvironment. Nat Rev Immunol 2007; 7(1): 41–51 pmid: 17186030
85 Armeanu S, Krusch M, Baltz KM, Weiss TS, Smirnow I, Steinle A, Lauer UM, Bitzer M, Salih HR. Direct and natural killer cell-mediated antitumor effects of low-dose bortezomib in hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2008; 14(11): 3520–3528 pmid: 18519785
86 Shi L, Lin H, Li G, Sun Y, Shen J, Xu J, Lin C, Yeh S, Cai X, Chang C. Cisplatin enhances NK cells immunotherapy efficacy to suppress HCC progression via altering the androgen receptor (AR)-ULBP2 signals. Cancer Lett 2016; 373(1): 45–56 pmid: 26805759
87 Prieto J, Melero I, Sangro B. Immunological landscape and immunotherapy of hepatocellular carcinoma. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015; 12(12): 681–700 pmid: 26484443
88 Takeda T, Watanabe M, Umeshita K, Goto M, Monden M. Long-term prognosis of hepatocellular carcinoma patients treated with adoptive immunotherapy. Gan To Kagaku Ryoho 2004; 31(11): 1646–1648 (in Japanese)
pmid: 15553671
89 Hsieh KH, Chang JS, Wu HL, Chu CT. Interleukin 2 and lymphokine-activated killer cells in the treatment of childhood primary hepatocellular carcinoma—a preliminary report. Asian Pac J Allergy Immunol 1987; 5(1): 13–16
pmid: 3040030
90 Huang ZM, Li W, Li S, Gao F, Zhou QM, Wu FM, He N, Pan CC, Xia JC, Wu PH, Zhao M. Cytokine-induced killer cells in combination with transcatheter arterial chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma patients. J Immunother 2013; 36(5): 287–293 pmid: 23719239
91 Xu L, Wang J, Kim Y, Shuang ZY, Zhang YJ, Lao XM, Li YQ, Chen MS, Pawlik TM, Xia JC, Li SP, Lau WY. A randomized controlled trial on patients with or without adjuvant autologous cytokine-induced killer cells after curative resection for hepatocellular carcinoma. OncoImmunology 2015; 5(3): e1083671 pmid: 27141337
92 Li X, Dai D, Song X, Liu J, Zhu L, Xu W. A meta-analysis of cytokine-induced killer cells therapy in combination with minimally invasive treatment for hepatocellular carcinoma. Clin Res Hepatol Gastroenterol 2014; 38(5): 583–591 pmid: 24924902
93 He G, Zheng C, Huo H, Zhang H, Zhu Z, Li J, Zhang H. TACE combined with dendritic cells and cytokine-induced killer cells in the treatment of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Int Immunopharmacol 2016; 40: 436–442 pmid: 27716591
94 Lee JH, Lee JH, Lim YS, Yeon JE, Song TJ, Yu SJ, Gwak GY, Kim KM, Kim YJ, Lee JW, Yoon JH. Adjuvant immunotherapy with autologous cytokine-induced killer cells for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2015; 148(7): 1383–91.e6 pmid: 25747273
95 Fujisaki H, Kakuda H, Shimasaki N, Imai C, Ma J, Lockey T, Eldridge P, Leung WH, Campana D. Expansion of highly cytotoxic human natural killer cells for cancer cell therapy. Cancer Res 2009; 69(9): 4010–4017 pmid: 19383914
96 Granzin M, Soltenborn S, Müller S, Kollet J, Berg M, Cerwenka A, Childs RW, Huppert V. Fully automated expansion and activation of clinical-grade natural killer cells for adoptive immunotherapy. Cytotherapy 2015; 17(5): 621–632 pmid: 25881519
97 Lim O, Jung MY, Hwang YK, Shin EC. Present and future of allogeneic natural killer cell therapy. Front Immunol 2015; 6: 286 pmid: 26089823
98 Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, Posati S, Rogaia D, Frassoni F, Aversa F, Martelli MF, Velardi A. Effectiveness of donor natural killer cell alloreactivity in mismatched hematopoietic transplants. Science 2002; 295(5562): 2097–2100 pmid: 11896281
99 Miller JS, Soignier Y, Panoskaltsis-Mortari A, McNearney SA, Yun GH, Fautsch SK, McKenna D, Le C, Defor TE, Burns LJ, Orchard PJ, Blazar BR, Wagner JE, Slungaard A, Weisdorf DJ, Okazaki IJ, McGlave PB. Successful adoptive transfer and in vivo expansion of human haploidentical NK cells in patients with cancer. Blood 2005; 105(8): 3051–3057 pmid: 15632206
100 Takayama T, Sekine T, Makuuchi M, Yamasaki S, Kosuge T, Yamamoto J, Shimada K, Sakamoto M, Hirohashi S, Ohashi Y, Kakizoe T. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence rates of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000; 356(9232): 802–807 pmid: 11022927
101 Ochi M, Ohdan H, Mitsuta H, Onoe T, Tokita D, Hara H, Ishiyama K, Zhou W, Tanaka Y, Asahara T. Liver NK cells expressing TRAIL are toxic against self hepatocytes in mice. Hepatology 2004; 39(5): 1321–1331 pmid: 15122761
102 Nishida S, Levi DM, Tzakis AG. Liver natural killer cell inoculum for liver transplantation with hepatocellular carcinoma. Curr Opin Organ Transplant 2013; 18(6): 690–694
pmid: 24220052
103 Suck G, Odendahl M, Nowakowska P, Seidl C, Wels WS, Klingemann HG, Tonn T. NK-92: an ‘off-the-shelf therapeutic’ for adoptive natural killer cell-based cancer immunotherapy. Cancer Immunol Immunother 2016; 65(4): 485–492 pmid: 26559813
104 Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer 2012; 12(4): 252–264 pmid: 22437870
105 Hato T, Goyal L, Greten TF, Duda DG, Zhu AX. Immune checkpoint blockade in hepatocellular carcinoma: current progress and future directions. Hepatology 2014; 60(5): 1776–1782 pmid: 24912948
106 Pesce S, Greppi M, Tabellini G, Rampinelli F, Parolini S, Olive D, Moretta L, Moretta A, Marcenaro E. Identification of a subset of human natural killer cells expressing high levels of programmed death 1: a phenotypic and functional characterization. J Allergy Clin Immunol 2017; 139(1): 335–346.e3 pmid: 27372564
107 Korde N, Carlsten M, Lee MJ, Minter A, Tan E, Kwok M, Manasanch E, Bhutani M, Tageja N, Roschewski M, Zingone A, Costello R, Mulquin M, Zuchlinski D, Maric I, Calvo KR, Braylan R, Tembhare P, Yuan C, Stetler-Stevenson M, Trepel J, Childs R, Landgren O. A phase II trial of pan-KIR2D blockade with IPH2101 in smoldering multiple myeloma. Haematologica 2014; 99(6): e81–e83 pmid: 24658821
108 Carlsten M, Korde N, Kotecha R, Reger R, Bor S, Kazandjian D, Landgren O, Childs RW. Checkpoint inhibition of KIR2D with the monoclonal antibody IPH2101 induces contraction and hyporesponsiveness of NK cells in patients with myeloma. Clin Cancer Res 2016; 22(21): 5211–5222 pmid: 27307594
109 Felices M, Miller JS. Targeting KIR blockade in multiple myeloma: trouble in checkpoint paradise? Clin Cancer Res 2016; 22(21): 5161–5163 pmid: 27430580
110 Ruggeri L, Urbani E, André P, Mancusi A, Tosti A, Topini F, Bléry M, Animobono L, Romagné F, Wagtmann N, Velardi A. Effects of anti-NKG2A antibody administration on leukemia and normal hematopoietic cells. Haematologica 2016; 101(5): 626–633 pmid: 26721894
111 Chen A, Shen Y, Xia M, Xu L, Pan N, Yin Y, Miao F, Shen C, Xie W, Zhang J. Expression of the nonclassical HLA class I and MICA/B molecules in human hepatocellular carcinoma. Neoplasma 2011; 58(5): 371–376 pmid: 21744989
112 Casadevall A, Pirofski LA. A new synthesis for antibody-mediated immunity. Nat Immunol 2011; 13(1): 21–28 pmid: 22179281
113 Capurro M, Wanless IR, Sherman M, Deboer G, Shi W, Miyoshi E, Filmus J. Glypican-3: a novel serum and histochemical marker  for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2003; 125(1): 89–97 pmid: 12851874
114 Nakano K, Orita T, Nezu J, Yoshino T, Ohizumi I, Sugimoto M, Furugaki K, Kinoshita Y, Ishiguro T, Hamakubo T, Kodama T, Aburatani H, Yamada-Okabe H, Tsuchiya M. Anti-glypican 3 antibodies cause ADCC against human hepatocellular carcinoma cells. Biochem Biophys Res Commun 2009; 378(2): 279–284 pmid: 19022220
115 Zhu AX, Gold PJ, El-Khoueiry AB, Abrams TA, Morikawa H, Ohishi N, Ohtomo T, Philip PA. First-in-man phase I study of GC33, a novel recombinant humanized antibody against glypican-3, in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res 2013; 19(4): 920–928 pmid: 23362325
116 Felices M, Lenvik TR, Davis ZB, Miller JS, Vallera DA. Generation of BiKEs and TriKEs to improve NK cell-mediated targeting of tumor cells. Methods Mol Biol 2016; 1441: 333–346 pmid: 27177679
117 Tay SS, Carol H, Biro M. TriKEs and BiKEs join CARs on the cancer immunotherapy highway. Hum Vaccin Immunother 2016; 12(11): 2790–2796 pmid: 27322989
118 Vallera DA, Felices M, McElmurry R, McCullar V, Zhou X, Schmohl JU, Zhang B, Lenvik AJ, Panoskaltsis-Mortari A, Verneris MR, Tolar J, Cooley S, Weisdorf DJ, Blazar BR, Miller JS. IL15 trispecific killer engagers (TriKE) make natural killer cells specific to CD33+ targets while also inducing persistence, in vivo expansion, and enhanced function. Clin Cancer Res 2016; 22(14): 3440–3450 pmid: 26847056
119 Schmohl JU, Felices M, Taras E, Miller JS, Vallera DA. Enhanced ADCC and NK cell activation of an anticarcinoma bispecific antibody by genetic insertion of a modified IL-15 cross-linker. Mol Ther 2016; 24(7): 1312–1322 pmid: 27157665
120 Mariani E, Meneghetti A, Tarozzi A, Cattini L, Facchini A. Interleukin-12 induces efficient lysis of natural killer-sensitive and natural killer-resistant human osteosarcoma cells: the synergistic effect of interleukin-2. Scand J Immunol 2000; 51(6): 618–625 pmid: 10849374
121 Jiang W, Zhang C, Tian Z, Zhang J. hIFN-α gene modification augments human natural killer cell line anti-human hepatocellular carcinoma function. Gene Ther 2013; 20(11): 1062–1069 pmid: 23759701
122 Jiang W, Zhang C, Tian Z, Zhang J. hIL-15 gene-modified human natural killer cells (NKL-IL15) augments the anti-human hepatocellular carcinoma effect in vivo. Immunobiology 2014; 219(7): 547–553 pmid: 24721706
123 Chang YH, Connolly J, Shimasaki N, Mimura K, Kono K, Campana D. A chimeric receptor with NKG2D specificity enhances natural killer cell activation and killing of tumor cells. Cancer Res 2013; 73(6): 1777–1786 pmid: 23302231
124 Hermanson DL, Kaufman DS. Utilizing chimeric antigen receptors to direct natural killer cell activity. Front Immunol 2015; 6: 195 pmid: 25972867
125 Klingemann H. Are natural killer cells superior CAR drivers? OncoImmunology 2014; 3(4): e28147 pmid: 25340009
126 Esser R, Müller T, Stefes D, Kloess S, Seidel D, Gillies SD, Aperlo-Iffland C, Huston JS, Uherek C, Schönfeld K, Tonn T, Huebener N, Lode HN, Koehl U, Wels WS. NK cells engineered to express a GD2-specific antigen receptor display built-in ADCC-like activity against tumour cells of neuroectodermal origin. J Cell Mol Med 2012; 16(3): 569–581 pmid: 21595822
127 Boissel L, Betancur-Boissel M, Lu W, Krause DS, Van Etten RA, Wels WS, Klingemann H. Retargeting NK-92 cells by means of CD19- and CD20-specific chimeric antigen receptors compares favorably with antibody-dependent cellular cytotoxicity. OncoImmunology 2013; 2(10): e26527 pmid: 24404423
128 Zhang C, Burger MC, Jennewein L, Genßler S, Schönfeld K, Zeiner P, Hattingen E, Harter PN, Mittelbronn M, Tonn T, Steinbach JP, Wels WS. ErbB2/HER2-specific NK cells for targeted therapy of glioblastoma. J Natl Cancer Inst 2016; 108(5): djv375
pmid: 26640245
[1] Zhen He,Cheng Hu,Weiping Jia. miRNAs in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Front. Med., 2016, 10(4): 389-396.
[2] Xinsen Xu,Yanyan Zhou,Runchen Miao,Wei Chen,Kai Qu,Qing Pang,Chang Liu. Transcriptional modules related to hepatocellular carcinoma survival: coexpression network analysis[J]. Front. Med., 2016, 10(2): 183-190.
[3] Zhi Xu,Chunxiang Cao,Haiyan Xia,Shujing Shi,Lingzhi Hong,Xiaowei Wei,Dongying Gu,Jianmin Bian,Zijun Liu,Wenbin Huang,Yixin Zhang,Song He,Nikki Pui-Yue Lee,Jinfei Chen. Protein phosphatase magnesium-dependent 1δ is a novel tumor marker and target in hepatocellular carcinoma[J]. Front. Med., 2016, 10(1): 52-60.
[4] Felice Ho-Ching Tsang,Sandy Leung-Kuen Au,Lai Wei,Dorothy Ngo-Yin Fan,Joyce Man-Fong Lee,Carmen Chak-Lui Wong,Irene Oi-Lin Ng,Chun-Ming Wong. MicroRNA-142-3p and microRNA-142-5p are downregulated in hepatocellular carcinoma and exhibit synergistic effects on cell motility[J]. Front. Med., 2015, 9(3): 331-343.
[5] Farhad Sahebjam,John M. Vierling. Autoimmune hepatitis[J]. Front. Med., 2015, 9(2): 187-219.
[6] Guanghua Rong,Wenlin Bai,Zheng Dong,Chunping Wang,Yinying Lu,Zhen Zeng,Jianhui Qu,Min Lou,Hong Wang,Xudong Gao,Xiujuan Chang,Linjing An,Yan Chen,Yongping Yang. Cryotherapy for cirrhosis-based hepatocellular carcinoma: a single center experience from 1595 treated cases[J]. Front. Med., 2015, 9(1): 63-71.
[7] Marielle Reataza,David K. Imagawa. Advances in managing hepatocellular carcinoma[J]. Front. Med., 2014, 8(2): 175-189.
[8] Kai Qu,Ting Lin,Zhixin Wang,Sinan Liu,Hulin Chang,Xinsen Xu,Fandi Meng,Lei Zhou,Jichao Wei,Minghui Tai,Yafeng Dong,Chang Liu. Reactive oxygen species generation is essential for cisplatin-induced accelerated senescence in hepatocellular carcinoma[J]. Front. Med., 2014, 8(2): 227-235.
[9] Du Yan, Han Xue, Pu Rui, Xie Jiaxin, Zhang Yuwei, Cao Guangwen. Association of miRNA-122-binding site polymorphism at the interleukin-1 α gene and its interaction with hepatitis B virus mutations with hepatocellular carcinoma risk[J]. Front. Med., 2014, 8(2): 217-226.
[10] Carmen Chak-Lui Wong, Alan Ka-Lun Kai, Irene Oi-Lin Ng. The impact of hypoxia in hepatocellular carcinoma metastasis[J]. Front Med, 2014, 8(1): 33-41.
[11] Lunxiu Qin. Osteopontin is a promoter for hepatocellular carcinoma metastasis: a summary of 10 years of studies[J]. Front Med, 2014, 8(1): 24-32.
[12] Beicheng Sun, Michael Karin. Inflammation and liver tumorigenesis[J]. Front Med, 2013, 7(2): 242-254.
[13] Shuangwei Li, Diane DiFang Hsu, Hongyang Wang, Gen-Sheng Feng. Dual faces of SH2-containing protein-tyrosine phosphatase Shp2/PTPN11 in tumorigenesis[J]. Front Med, 2012, 6(3): 275-279.
[14] Qiang Gao, Yinghong Shi, Xiaoying Wang, Jian Zhou, Shuangjian Qiu, Jia Fan. Translational medicine in hepatocellular carcinoma[J]. Front Med, 2012, 6(2): 122-133.
[15] Min Cheng, Jian Zhang, Wen Jiang, Yongyan Chen, Zhigang Tian. Natural killer cell lines in tumor immunotherapy[J]. Front Med, 2012, 6(1): 56-66.
Full text