Please wait a minute...
Frontiers of Medicine

ISSN 2095-0217

ISSN 2095-0225(Online)

CN 11-5983/R

Postal Subscription Code 80-967

2018 Impact Factor: 1.847

Front. Med.    2017, Vol. 11 Issue (4) : 471-479
Universal influenza virus vaccines: what can we learn from the human immune response following exposure to H7 subtype viruses?
Daniel Stadlbauer1,2, Raffael Nachbagauer1, Philip Meade1,3, Florian Krammer1()
1. Department of Microbiology, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10024, USA
2. Department of Biotechnology, University of Natural Resources and Life Sciences, 1190, Vienna, Austria
3. Graduate School of Biomedical Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10024, USA
 Download: PDF(300 KB)   HTML
 Export: BibTeX | EndNote | Reference Manager | ProCite | RefWorks

Several universal influenza virus vaccine candidates based on eliciting antibodies against the hemagglutinin stalk domain are in development. Typically, these vaccines induce responses that target group 1 or group 2 hemagglutinins with little to no cross-group reactivity and protection. Similarly, the majority of human anti-stalk monoclonal antibodies that have been isolated are directed against group 1 or group 2 hemagglutinins with very few that bind to hemagglutinins of both groups. Here we review what is known about the human humoral immune response to vaccination and infection with H7 subtype influenza viruses on a polyclonal and monoclonal level. It seems that unlike vaccination with H5 hemagglutinin, which induces antibody responses mostly restricted to the group 1 stalk domain, H7 exposure induces both group 2 and cross-group antibody responses. A better understanding of this phenomenon and the underlying mechanisms might help to develop future universal influenza virus vaccine candidates.

Keywords universal influenza virus vaccine      hemagglutinin stalk      H7N9     
Corresponding Authors: Florian Krammer   
Just Accepted Date: 30 October 2017   Online First Date: 21 November 2017    Issue Date: 04 December 2017
 Cite this article:   
Daniel Stadlbauer,Raffael Nachbagauer,Philip Meade, et al. Universal influenza virus vaccines: what can we learn from the human immune response following exposure to H7 subtype viruses?[J]. Front. Med., 2017, 11(4): 471-479.
Fig.1  Structure of influenza A virus hemagglutinin and phylogenetic tree of influenza A and B hemagglutinins. (A) An HA timer with the membrane distal globular head domain visualized in dark red and the membrane proximal stalk domain shown in blue. Cysteines 52 and 277 (H3 numbering), which are the demarcation line between head and stalk, are shown in yellow. The figure is based on PDB # 1TI8 [27]. (B) Phylogenetic tree of influenza A and B hemagglutinins based on amino acid sequence. Influenza A HAs are separated into groups 1 and 2 based on their sequence. HA clades and subtypes are annotated. H1 and H5 (group 1) and H3 and H7 (group 2) are marked by stars. The scale bar represents % amino acid difference. The sequences were assembled in Clustal Omega and visualized in FigTree.
Fig.2  Reactivity of human sera of different age groups to diverse influenza virus HAs. (A) Human serum samples from three different age cohorts were tested by ELISA against recombinant HA proteins including all influenza A subtypes. The birth ranges for each cohort are indicated in green for 18−20 year olds (n = 30), 33−44 year olds (n = 30) and 49−64 year olds (n = 30). The blue bars indicate circulating group 1 viruses and the red bars indicate circulating group 2 viruses. Serum samples were collected in 2014. (B–D) The ELISA endpoint titers are shown on the y-axis. Each point indicates the geometric mean titer of 30 individuals. The error bars show the 95% confidence intervals. Blue circles show group 1 HAs and red triangles show group 2 HAs. The x-axis indicates the difference of the analyzed HAs to both H1 (A/New Caledonia/20/99; NC99) and H3 (A/Philippines/2/1982; Phil82). The percent similarities for each strain were calculated and the percent difference to Phil82 was subtracted from the percent difference to NC99 for each HA. This resulted in an alignment that shows HAs more closely related to H1, but more distantly related to H3 on the left side and vice versa. HAs that are distantly related to both H1 and H3 are shown toward in the middle of the graph. (B) Sera from 18 to 20 year olds. (C) Sera from 33 to 44 year olds. (D) Sera from 49 to 64 year olds. Figures are adapted from Ref. [28].
Fig.3  The immune response of human individuals with pre-existing H1 and H3 immunity to H5 vaccination or H7 exposure. Hemagglutinins (H1, H3, H5, H7) are shown as monomers (based on PDB # 1TI8) for simplicity. (A) Low levels of pre-existing anti-stalk immunity to H1 (pink head domain, orange stalk domain, group 1 HA) and to H3 (brown head, green stalk, group 2) exists in the human population. Typically anti-group 1 HA stalk antibody (yellow) levels are higher than anti-group 2 HA stalk antibody (green) levels. The baseline level of cross-group stalk antibodies (yellow and green) is unclear and likely very low. Antibodies binding to the globular head domain are not shown. (B) Vaccination with H5 HA (purple head, orange stalk) leads to a strong increase of mostly group 1 reactive stalk antibodies (biased toward the VH1-69 germline) and very few cross-group stalk antibodies. (C) Exposure to H7 HA (blue head, green stalk) induces fewer anti-stalk antibodies overall but a relatively larger proportion of cross-group reactive stalk antibodies (focused toward VH1-18, VH6-1 and other germlines).
52 Guo L, Zhang X, Ren L, Yu X, Chen L, Zhou H, Gao X, Teng Z, Li J, Hu J, Wu C, Xiao X, Zhu Y, Wang Q, Pang X, Jin Q, Wu F, Wang J. Human antibody responses to avian influenza A(H7N9) virus, 2013. Emerg Infect Dis 2014; 20(2): 192–200 pmid: 24447423
53 Liu L, Nachbagauer R, Zhu L, Huang Y, Xie X, Jin S, Zhang A, Wan Y, Hirsh A, Tian D, Shi X, Dong Z, Yuan S, Hu Y, Krammer F, Zhang X, Xu J. Induction of broadly cross-reactive stalk-specific antibody responses to influenza group 1 and group 2 hemagglutinins by natural H7N9 virus infection in humans. J Infect Dis 2017; 215(4): 518–528 pmid: 28380622
54 Kashyap AK, Steel J, Oner AF, Dillon MA, Swale RE, Wall KM, Perry KJ, Faynboym A, Ilhan M, Horowitz M, Horowitz L, Palese P, Bhatt RR, Lerner RA. Combinatorial antibody libraries from survivors of the Turkish H5N1 avian influenza outbreak reveal virus neutralization strategies. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(16): 5986–5991 pmid: 18413603
55 Thornburg NJ, Zhang H, Bangaru S, Sapparapu G, Kose N, Lampley RM, Bombardi RG, Yu Y, Graham S, Branchizio A, Yoder SM, Rock MT, Creech CB, Edwards KM, Lee D, Li S, Wilson IA, García-Sastre A, Albrecht RA, Crowe JE Jr. H7N9 influenza virus neutralizing antibodies that possess few somatic mutations. J Clin Invest 2016; 126(4): 1482–1494 pmid: 26950424
56 He W, Mullarkey CE, Duty JA, Moran TM, Palese P, Miller MS. Broadly neutralizing anti-influenza virus antibodies: enhancement of neutralizing potency in polyclonal mixtures and IgA backbones. J Virol 2015; 89(7): 3610–3618 pmid: 25589655
57 DiLillo DJ, Tan GS, Palese P, Ravetch JV. Broadly neutralizing hemagglutinin stalk-specific antibodies require FcgR interactions for protection against influenza virus in vivo. Nat Med 2014; 20(2): 143–151 pmid: 24412922
1 WHO. WHO Fact sheet N°211. 2014
58 Andrews SF, Joyce MG, Chambers MJ, Gillespie RA, Kanekiyo M, Leung K, Yang ES, Tsybovsky Y, Wheatley AK, Crank MC, Boyington JC, Prabhakaran MS, Narpala SR, Chen X, Bailer RT, Chen G, Coates E, Kwong PD, Koup RA, Mascola JR, Graham BS, Ledgerwood JE, McDermott AB. Preferential induction of cross-group influenza A hemagglutinin stem-specific memory B cells after H7N9 immunization in humans. Sci Immunol 2017; 2(13): eaan2676
pmid: 28783708
2 Krammer F, Palese P. Advances in the development of influenza virus vaccines. Nat Rev Drug Discov 2015; 14(3): 167–182 pmid: 25722244
3 Heaton NS, Sachs D, Chen CJ, Hai R, Palese P. Genome-wide mutagenesis of influenza virus reveals unique plasticity of the hemagglutinin and NS1 proteins. Proc Natl Acad Sci USA 2013; 110(50): 20248–20253 pmid: 24277853
4 Doud MB, Bloom JD. Accurate measurement of the effects of all amino-acid mutations on influenza hemagglutinin. Viruses 2016; 8(6): E155 pmid: 27271655
5 Gerdil C. The annual production cycle for influenza vaccine. Vaccine 2003; 21(16): 1776–1779 pmid: 12686093
6 Berlanda Scorza F, Tsvetnitsky V, Donnelly JJ. Universal influenza vaccines: shifting to better vaccines. Vaccine 2016; 34(26): 2926–2933 pmid: 27038130
7 Krammer F, García-Sastre A, Palese P. Is it possible to develop a “Universal” influenza virus vaccine? Toward a universal influenza virus vaccine: potential target antigens and critical aspects for vaccine development. Cold Spring Harb Perspect Biol 2017; a028845 pmid: 28663209
8 Nachbagauer R, Krammer F. Universal influenza virus vaccines and therapeutic antibodies. Clin Microbiol Infect 2017; 23(4): 222–228 pmid: 28216325
9 Ekiert DC, Bhabha G, Elsliger MA, Friesen RH, Jongeneelen M, Throsby M, Goudsmit J, Wilson IA. Antibody recognition of a highly conserved influenza virus epitope. Science 2009; 324(5924): 246–251 pmid: 19251591
10 Sui J, Hwang WC, Perez S, Wei G, Aird D, Chen LM, Santelli E, Stec B, Cadwell G, Ali M, Wan H, Murakami A, Yammanuru A, Han T, Cox NJ, Bankston LA, Donis RO, Liddington RC, Marasco WA. Structural and functional bases for broad-spectrum neutralization of avian and human influenza A viruses. Nat Struct Mol Biol 2009; 16(3): 265–273 pmid: 19234466
11 Throsby M, van den Brink E, Jongeneelen M, Poon LL, Alard P, Cornelissen L, Bakker A, Cox F, van Deventer E, Guan Y, Cinatl J, ter Meulen J, Lasters I, Carsetti R, Peiris M, de Kruif J, Goudsmit J. Heterosubtypic neutralizing monoclonal antibodies cross-protective against H5N1 and H1N1 recovered from human IgM+ memory B cells. PLoS One 2008; 3(12): e3942 pmid: 19079604
12 Friesen RH, Lee PS, Stoop EJ, Hoffman RM, Ekiert DC, Bhabha G, Yu W, Juraszek J, Koudstaal W, Jongeneelen M, Korse HJ, Ophorst C, Brinkman-van der Linden EC, Throsby M, Kwakkenbos MJ, Bakker AQ, Beaumont T, Spits H, Kwaks T, Vogels R, Ward AB, Goudsmit J, Wilson IA. A common solution to group 2 influenza virus neutralization. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(1): 445–450 pmid: 24335589
13 Ekiert DC, Friesen RH, Bhabha G, Kwaks T, Jongeneelen M, Yu W, Ophorst C, Cox F, Korse HJ, Brandenburg B, Vogels R, Brakenhoff JP, Kompier R, Koldijk MH, Cornelissen LA, Poon LL, Peiris M, Koudstaal W, Wilson IA, Goudsmit J. A highly conserved neutralizing epitope on group 2 influenza A viruses. Science 2011; 333(6044): 843–850 pmid: 21737702
14 Corti D, Voss J, Gamblin SJ, Codoni G, Macagno A, Jarrossay D, Vachieri SG, Pinna D, Minola A, Vanzetta F, Silacci C, Fernandez-Rodriguez BM, Agatic G, Bianchi S, Giacchetto-Sasselli I, Calder L, Sallusto F, Collins P, Haire LF, Temperton N, Langedijk JP, Skehel JJ, Lanzavecchia A. A neutralizing antibody selected from plasma cells that binds to group 1 and group 2 influenza A hemagglutinins. Science 2011; 333(6044): 850–856 pmid: 21798894
15 Wu Y, Cho M, Shore D, Song M, Choi J, Jiang T, Deng YQ, Bourgeois M, Almli L, Yang H, Chen LM, Shi Y, Qi J, Li A, Yi KS, Chang M, Bae JS, Lee H, Shin J, Stevens J, Hong S, Qin CF, Gao GF, Chang SJ, Donis RO. A potent broad-spectrum protective human monoclonal antibody crosslinking two haemagglutinin monomers of influenza A virus. Nat Commun 2015; 6: 7708 pmid: 26196962
16 Gupta P, Kamath AV, Park S, Chiu H, Lutman J, Maia M, Tan MW, Xu M, Swem L, Deng R. Preclinical pharmacokinetics of MHAA4549A, a human monoclonal antibody to influenza A virus, and the prediction of its efficacious clinical dose for the treatment of patients hospitalized with influenza A. MAbs 2016; 8(5): 991–997 pmid: 27031797
17 Dreyfus C, Laursen NS, Kwaks T, Zuijdgeest D, Khayat R, Ekiert DC, Lee JH, Metlagel Z, Bujny MV, Jongeneelen M, van der Vlugt R, Lamrani M, Korse HJ, Geelen E, Sahin Ö, Sieuwerts M, Brakenhoff JP, Vogels R, Li OT, Poon LL, Peiris M, Koudstaal W, Ward AB, Wilson IA, Goudsmit J, Friesen RH. Highly conserved protective epitopes on influenza B viruses. Science 2012; 337(6100): 1343–1348 pmid: 22878502
18 Nachbagauer R, Wohlbold TJ, Hirsh A, Hai R, Sjursen H, Palese P, Cox RJ, Krammer F. Induction of broadly reactive anti-hemagglutinin stalk antibodies by an H5N1 vaccine in humans. J Virol 2014; 88(22): 13260–13268 pmid: 25210189
19 Ellebedy AH, Krammer F, Li GM, Miller MS, Chiu C, Wrammert J, Chang CY, Davis CW, McCausland M, Elbein R, Edupuganti S, Spearman P, Andrews SF, Wilson PC, García-Sastre A, Mulligan MJ, Mehta AK, Palese P, Ahmed R. Induction of broadly cross-reactive antibody responses to the influenza HA stem region following H5N1 vaccination in humans. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(36): 13133–13138 pmid: 25157133
20 Wrammert J, Koutsonanos D, Li GM, Edupuganti S, Sui J, Morrissey M, McCausland M, Skountzou I, Hornig M, Lipkin WI, Mehta A, Razavi B, Del Rio C, Zheng NY, Lee JH, Huang M, Ali Z, Kaur K, Andrews S, Amara RR, Wang Y, Das SR, O’Donnell CD, Yewdell JW, Subbarao K, Marasco WA, Mulligan MJ, Compans R, Ahmed R, Wilson PC. Broadly cross-reactive antibodies dominate the human B cell response against 2009 pandemic H1N1 influenza virus infection. J Exp Med 2011; 208(1): 181–193 pmid: 21220454
21 Li GM, Chiu C, Wrammert J, McCausland M, Andrews SF, Zheng NY, Lee JH, Huang M, Qu X, Edupuganti S, Mulligan M, Das SR, Yewdell JW, Mehta AK, Wilson PC, Ahmed R. Pandemic H1N1 influenza vaccine induces a recall response in humans that favors broadly cross-reactive memory B cells. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109(23): 9047–9052 pmid: 22615367
22 Thomson CA, Wang Y, Jackson LM, Olson M, Wang W, Liavonchanka A, Keleta L, Silva V, Diederich S, Jones RB, Gubbay J, Pasick J, Petric M, Jean F, Allen VG, Brown EG, Rini JM, Schrader JW. Pandemic H1N1 influenza infection and vaccination in humans induces cross-protective antibodies that target the hemagglutinin stem. Front Immunol 2012; 3: 87 pmid: 22586427
23 Pica N, Hai R, Krammer F, Wang TT, Maamary J, Eggink D, Tan GS, Krause JC, Moran T, Stein CR, Banach D, Wrammert J, Belshe RB, García-Sastre A, Palese P. Hemagglutinin stalk antibodies elicited by the 2009 pandemic influenza virus as a mechanism for the extinction of seasonal H1N1 viruses. Proc Natl Acad Sci USA 2012; 109(7): 2573–2578 pmid: 22308500
24 Qiu C, Huang Y, Wang Q, Tian D, Zhang W, Hu Y, Yuan Z, Zhang X, Xu J. Boosting heterosubtypic neutralization antibodies in recipients of 2009 pandemic H1N1 influenza vaccine. Clin Infect Dis 2012; 54(1): 17–24 pmid: 22052887
25 Andrews SF, Huang Y, Kaur K, Popova LI, Ho IY, Pauli NT, Henry Dunand CJ, Taylor WM, Lim S, Huang M, Qu X, Lee JH, Salgado-Ferrer M, Krammer F, Palese P, Wrammert J, Ahmed R, Wilson PC. Immune history profoundly affects broadly protective B cell responses to influenza. Sci Transl Med 2015; 7(316): 316ra192 pmid: 26631631
26 Krammer F, Palese P. Influenza virus hemagglutinin stalk-based antibodies and vaccines. Curr Opin Virol 2013; 3(5): 521–530 pmid: 23978327
27 Russell RJ, Kerry PS, Stevens DJ, Steinhauer DA, Martin SR, Gamblin SJ, Skehel JJ. Structure of influenza hemagglutinin in complex with an inhibitor of membrane fusion. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(46): 17736–17741 pmid: 19004788
28 Nachbagauer R, Choi A, Hirsh A, Margine I, Iida S, Barrera A, Ferres M, Albrecht RA, García-Sastre A, Bouvier NM, Ito K, Medina RA, Palese P, Krammer F. Defining the antibody cross-reactome directed against the influenza virus surface glycoproteins. Nat Immunol 2017; 18(4): 464–473 pmid: 28192418
29 Cox RJ, Madhun AS, Hauge S, Sjursen H, Major D, Kuhne M, Höschler K, Saville M, Vogel FR, Barclay W, Donatelli I, Zambon M, Wood J, Haaheim LR. A phase I clinical trial of a PER.C6 cell grown influenza H7 virus vaccine. Vaccine 2009; 27(13): 1889–1897 pmid: 19368768
30 Mulligan MJ, Bernstein DI, Winokur P, Rupp R, Anderson E, Rouphael N, Dickey M, Stapleton JT, Edupuganti S, Spearman P, Ince D, Noah DL, Hill H, Bellamy AR; DMID 13-0032 H7N9 Vaccine Study Group. Serological responses to an avian influenza A/H7N9 vaccine mixed at the point-of-use with MF59 adjuvant: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312(14): 1409–1419 pmid: 25291577
31 Moody MA, Zhang R, Walter EB, Woods CW, Ginsburg GS, McClain MT, Denny TN, Chen X, Munshaw S, Marshall DJ, Whitesides JF, Drinker MS, Amos JD, Gurley TC, Eudailey JA, Foulger A, DeRosa KR, Parks R, Meyerhoff RR, Yu JS, Kozink DM, Barefoot BE, Ramsburg EA, Khurana S, Golding H, Vandergrift NA, Alam SM, Tomaras GD, Kepler TB, Kelsoe G, Liao HX, Haynes BF. H3N2 influenza infection elicits more cross-reactive and less clonally expanded anti-hemagglutinin antibodies than influenza vaccination. PLoS One 2011; 6(10): e25797 pmid: 22039424
32 Hai R, Krammer F, Tan GS, Pica N, Eggink D, Maamary J, Margine I, Albrecht RA, Palese P. Influenza viruses expressing chimeric hemagglutinins: globular head and stalk domains derived from different subtypes. J Virol 2012; 86(10): 5774–5781 pmid: 22398287
33 Margine I, Hai R, Albrecht RA, Obermoser G, Harrod AC, Banchereau J, Palucka K, García-Sastre A, Palese P, Treanor JJ, Krammer F. H3N2 influenza virus infection induces broadly reactive hemagglutinin stalk antibodies in humans and mice. J Virol 2013; 87(8): 4728–4737 pmid: 23408625
34 Miller MS, Gardner TJ, Krammer F, Aguado LC, Tortorella D, Basler CF, Palese P. Neutralizing antibodies against previously encountered influenza virus strains increase over time: a longitudinal analysis. Sci Transl Med 2013; 5(198): 198ra107 pmid: 23946196
35 Nachbagauer R, Choi A, Izikson R, Cox MM, Palese P, Krammer F. Age dependence and isotype specificity of influenza virus hemagglutinin stalk-reactive antibodies in humans. MBio 2016; 7(1): e01996–e15 pmid: 26787832
36 Henry Dunand CJ, Leon PE, Kaur K, Tan GS, Zheng NY, Andrews S, Huang M, Qu X, Huang Y, Salgado-Ferrer M, Ho IY, Taylor W, Hai R, Wrammert J, Ahmed R, García-Sastre A, Palese P, Krammer F, Wilson PC. Preexisting human antibodies neutralize recently emerged H7N9 influenza strains. J Clin Invest 2015; 125(3): 1255–1268 pmid: 25689254
37 Watson CT, Breden F. The immunoglobulin heavy chain locus: genetic variation, missing data, and implications for human disease. Genes Immun 2012; 13(5): 363–373 pmid: 22551722
38 Gostic KM, Ambrose M, Worobey M, Lloyd-Smith JO. Potent protection against H5N1 and H7N9 influenza via childhood hemagglutinin imprinting. Science 2016; 354(6313): 722–726 pmid: 27846599
39 Liu D, Shi W, Shi Y, Wang D, Xiao H, Li W, Bi Y, Wu Y, Li X, Yan J, Liu W, Zhao G, Yang W, Wang Y, Ma J, Shu Y, Lei F, Gao GF. Origin and diversity of novel avian influenza A H7N9 viruses causing human infection: phylogenetic, structural, and coalescent analyses. Lancet 2013; 381(9881): 1926–1932 pmid: 23643111
40 Gao R, Cao B, Hu Y, Feng Z, Wang D, Hu W, Chen J, Jie Z, Qiu H, Xu K, Xu X, Lu H, Zhu W, Gao Z, Xiang N, Shen Y, He Z, Gu Y, Zhang Z, Yang Y, Zhao X, Zhou L, Li X, Zou S, Zhang Y, Li X, Yang L, Guo J, Dong J, Li Q, Dong L, Zhu Y, Bai T, Wang S, Hao P, Yang W, Zhang Y, Han J, Yu H, Li D, Gao GF, Wu G, Wang Y, Yuan Z, Shu Y. Human infection with a novel avian-origin influenza A (H7N9) virus. N Engl J Med 2013; 368(20): 1888–1897 pmid: 23577628
41 Talaat KR, Karron RA, Callahan KA, Luke CJ, DiLorenzo SC, Chen GL, Lamirande EW, Jin H, Coelingh KL, Murphy BR, Kemble G, Subbarao K. A live attenuated H7N3 influenza virus vaccine is well tolerated and immunogenic in a Phase I trial in healthy adults. Vaccine 2009; 27(28): 3744–3753 pmid: 19464558
42 Couch RB, Patel SM, Wade-Bowers CL, Niño D. A randomized clinical trial of an inactivated avian influenza A (H7N7) vaccine. PLoS One 2012; 7(12): e49704 pmid: 23239968
43 Fries LF, Smith GE, Glenn GM. A recombinant viruslike particle influenza A (H7N9) vaccine. N Engl J Med 2013; 369(26): 2564–2566 pmid: 24224560
44 Babu TM, Levine M, Fitzgerald T, Luke C, Sangster MY, Jin H, Topham D, Katz J, Treanor J, Subbarao K. Live attenuated H7N7 influenza vaccine primes for a vigorous antibody response to inactivated H7N7 influenza vaccine. Vaccine 2014; 32(50): 6798–6804 pmid: 25446831
45 DeZure AD, Coates EE, Hu Z, Yamshchikov GV, Zephir KL, Enama ME, Plummer SH, Gordon IJ, Kaltovich F, Andrews S, McDermott A, Crank MC, Koup RA, Schwartz RM, Bailer RT, Sun X, Mascola JR, Tumpey TM, Graham BS, Ledgerwood JE. An avian influenza H7 DNA priming vaccine is safe and immunogenic in a randomized phase I clinical trial. Vaccines (Basel) 2017; 2(1): 15
46 Henry Dunand CJ, Leon PE, Huang M, Choi A, Chromikova V, Ho IY, Tan GS, Cruz J, Hirsh A, Zheng NY, Mullarkey CE, Ennis FA, Terajima M, Treanor JJ, Topham DJ, Subbarao K, Palese P, Krammer F, Wilson PC. Both neutralizing and non-neutralizing human H7N9 influenza vaccine-induced monoclonal antibodies confer protection. Cell Host Microbe 2016; 19(6): 800–813 pmid: 27281570
47 Tan GS, Leon PE, Albrecht RA, Margine I, Hirsh A, Bahl J, Krammer F. Broadly-reactive neutralizing and non-neutralizing antibodies directed against the H7 influenza virus hemagglutinin reveal divergent mechanisms of protection. PLoS Pathog 2016; 12(4): e1005578 pmid: 27081859
48 Jegaskanda S, Job ER, Kramski M, Laurie K, Isitman G, de Rose R, Winnall WR, Stratov I, Brooks AG, Reading PC, Kent SJ. Cross-reactive influenza-specific antibody-dependent cellular cytotoxicity antibodies in the absence of neutralizing antibodies. J Immunol 2013; 190(4): 1837–1848 pmid: 23319732
49 Jegaskanda S, Weinfurter JT, Friedrich TC, Kent SJ. Antibody-dependent cellular cytotoxicity is associated with control of pandemic H1N1 influenza virus infection of macaques. J Virol 2013; 87(10): 5512–5522 pmid: 23468501
50 Krammer F, Jul-Larsen A, Margine I, Hirsh A, Sjursen H, Zambon M, Cox RJ. An H7N1 influenza virus vaccine induces broadly reactive antibody responses against H7N9 in humans. Clin Vaccine Immunol 2014; 21(8): 1153–1163 pmid: 24943383
[1] Enfu Chen, Fenjuan Wang, Huakun Lv, Yanjun Zhang, Hua Ding, Shelan Liu, Jian Cai, Li Xie, Xiaoping Xu, Chengliang Chai, Haiyan Mao, Jimin Sun, Junfen Lin, Zhao Yu, Lianhong Li, Zhiping Chen, Shichang Xia. The first avian influenza A (H7N9) viral infection in humans in Zhejiang Province, China: a death report[J]. Front Med, 2013, 7(3): 333-344.
Full text