Please wait a minute...
Frontiers of Medicine

ISSN 2095-0217

ISSN 2095-0225(Online)

CN 11-5983/R

Postal Subscription Code 80-967

2018 Impact Factor: 1.847

Front. Med.    2018, Vol. 12 Issue (1) : 34-47
Innate and adaptive T cells in influenza disease
Simone Nüssing1, Sneha Sant1, Marios Koutsakos1, Kanta Subbarao1,2, Thi H.O. Nguyen1(), Katherine Kedzierska1()
1. Department of Microbiology and Immunology, University of Melbourne, at the Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Parkville 3010, Victoria, Australia
2. World Health Organisation (WHO) Collaborating Centre for Reference and Research on Influenza, at the Peter Doherty Institute for Infection and Immunity, Melbourne 3000, Victoria, Australia
 Download: PDF(298 KB)   HTML
 Export: BibTeX | EndNote | Reference Manager | ProCite | RefWorks

Influenza is a major global health problem, causing infections of the respiratory tract, often leading to acute pneumonia, life-threatening complications and even deaths. Over the last seven decades, vaccination strategies have been utilized to protect people from complications of influenza, especially groups at high risk of severe disease. While current vaccination regimens elicit strain-specific antibody responses, they fail to generate cross-protection against seasonal, pandemic and avian viruses. Moreover, vaccines designed to generate influenza-specific T-cell responses are yet to be optimized. During natural infection, viral replication is initially controlled by innate immunity before adaptive immune responses (T cells and antibody-producing B cells) achieve viral clearance and host recovery. Adaptive T and B cells maintain immunological memory and provide protection against subsequent infections with related influenza viruses. Recent studies also shed light on the role of innate T-cells (MAIT cells, gd T cells, and NKT cells) in controlling influenza and linking innate and adaptive immune mechanisms, thus making them attractive targets for vaccination strategies. We summarize the current knowledge on influenza-specific innate MAIT and gd T cells as well as adaptive CD8+ and CD4+ T cells, and discuss how these responses can be harnessed by novel vaccine strategies to elicit cross-protective immunity against different influenza strains and subtypes.

Keywords influenza      innate T cells      CD4+ and CD8+ T cells      vaccination     
Corresponding Authors: Thi H.O. Nguyen,Katherine Kedzierska   
Just Accepted Date: 10 November 2017   Online First Date: 19 January 2018    Issue Date: 06 February 2018
 Cite this article:   
Simone Nüssing,Sneha Sant,Marios Koutsakos, et al. Innate and adaptive T cells in influenza disease[J]. Front. Med., 2018, 12(1): 34-47.
Fig.1  Activation of the innate and adaptive arms of the immune system during influenza virus infection. Influenza virus infection leads to activation of innate cells, such as macrophages and neutrophils, to secrete pro-inflammatory cytokines resulting in the recruitment of other leukocytes. Innate T cells play an important role in dampening the effects of influenza infection by the secretion of cytokines and cytotoxic molecules. The exact mechanisms of how these innate T cells are activated (TCR-dependent or indirectly by soluble factors) during influenza virus infection remain controversial. In addition, innate T cells provide important signal molecules to enhance APC activity, which in turn present influenza antigens to CD8+ T cells and CD4+ T cells for effective viral clearance. CD4+ T cells can also provide help to CD8+ T cells and antibody-producing B cells to enhance the antiviral response.
Host Immunisation type Administration route Viral challenge Findings Reference
NKT cells
C57BL/6Jmice aGC adjuvant+ iIAV PR8 (H1N1) Subcutaneous HKx31 (H3N2) Faster viral clearance; improved secondary responses and long-term survival of CD8+ T cells Guillonneau (2009) [39]
BALB/C mice aGC analog KBC-007 KBC-009+ formalin-inactivated PR8 Intranasal PR8 Significantly higher Ab titers 4 wks after immunization compared to PR8 alone with higher neutralizing activity; rescue from otherwise lethal PR8 challenge in vaccine+ adjuvant treated mice Lee (2011) [40]
Pigs UV-inactivated H1N1 A/California/04/2009 (kCA04) SI virus+ aGC Intramuscular CA04 Increased NKT-cell numbers, high titers of anti-HA Abs and boosted IAV-specific CD8+ T cells, reduced viral shedding Artiaga (2016) [41]
BALB/c mice Formalin-inactivated PR8+ aGC Intranasal PR8 IgG and IgA antibodies lasting up to 3 months; reduced viral titers; improved survival from lethal challenge Youn (2007) [42]
BALB/c mice LAIV (PR8) (rNS1 1-73) + aGC derivate (alpha-C-GalCer) Intranasal PR8 Reduced morbidity and mortality; increased amount of IA Ab (IgG, IgG1, and IgG2a); increased IFNg secreting CD8+ T cells Kopecky-Bromberg (2009) [116]
T cells
Human Monovalent H5N1 (A/Vietnam/1194/2004) subunit vaccine+ MF59® adjuvant Intramuscular In vitro peptide stimulation: H5 A/Vietnam/1194/2004 (clade 1), A/Indonesia/5/05 (clade 2.1), and A/duck/Singapore/97 (clade 0-like) High titers of neutralizing; long lasting Ab (>6 months), increased pool of memory B cells and H5-CD4+ T cells; in vitro responses to non-conserved regions of H5 Galli (2009) [104]
C57BL/6 mice LAIV (FluMist) Quadrivalent (A/California/7/2009 (H1N1)pdm09, A/Texas/50/2012 (H3N2), B/Massachusetts/2/2012, or B/Brisbane/60/2008) (2014–2015) and Quadrivalent (A/California/7/2009 (H1N1)pdm09, A/ Switzerland/9715293/2013 (H3N2), B/Phuket/3073/2013, and B/Brisbane/60/2008) (2015–2016) Intranasal PR8 or X31 or heterosubtypic challenge PR8 or X31 Localized CD4+ and virus specific CD8+ T cells in the lung; long-term responses (45 weeks) and tissue resident memory T cells; heterosubtypic protection Zens (2016) [105]
Human H5N1 pLAIV VN2004 Intranasal In vitro peptide stimulation: H5N1; nonconserved HA proteins of relevant seasonal H1N1 and H3N2 viruses Increased IFNg responses of PBMCs to conserved internal proteins M and NP; temporary increase of influenza specific CD8+ T cells Peng (2015) [107]
Human Modified Vaccinia Virus Ankara (MVA)-NP+ M1 (A/Panama/2007/99) Intradermal In vitro peptide stimulation
NP+ M1
Slight increase of IFNg producing PBMCs and CD8+ T cells responses to NP and M1 Berthoud (2011) [109]
Human Ankara (MVA)-NP+ M1 Intramuscular A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) Reduced influenza symptoms after infection Lillie (2012) [111]
Human Synthetic poly-peptide vaccine
FLU-v w/wo adjuvant ISA-51
Subcutaneous In vitro stimulation with FLU-v Increased IFNg response in PBMCs after vaccination with adjuvant Pleguezuelos (2012) [112]
Human Synthetic poly-peptide vaccine
FLU-v+ adjuvant ISA-51
A/Wisconsin/67/2005 (H3N2) Flu-v specific IFNg responses of CD8+ T cells 19 days after vaccination; no significant differences in total viral shedding or total symptom score between placebo and FLU-v vaccinated groups a.i. Pleguezuelos (2015) [115]
Human Synthetic peptide FP-0.01 (FlunisynTM) Intramuscular 35-mer FP-01.1 peptides; 90 putative CTL target peptides
Cross-reactivity with Influenza A/California/7/2009, A/Hong Kong/8/68 and A/Puerto Rico/8/34 and A/ Brisbane/59/2007, A/Panama/2007/99 and A/Wisconsin/67/2005
More IFNg production in CD4+ and CD8+ T cells after vaccination and restimulation with FP-01.1; higher GzmB production of PBMCs after vaccination in a cross-protective manner (A549 cell infection with H1N1 strains or H3N2 strains) Francis (2015) [113]
Human Peptide vaccine Multimeric-001 w/wo adjuvant (Montanide ISA 51VG) Intramuscular MDCK cells infected with H1N1, H3N2, and influenza B Increase in IgG titers against multimeric-001 protein after 2nd vaccination in adjuvanted vaccine Atsmon (2012) [114]
Tab.1  Novel vaccine strategies targeting T cells
1 Bouvier NM, Palese  P. The biology of influenza viruses. Vaccine 2008; 26(Suppl 4): D49–D53 pmid: 19230160
2 Paules C, Subbarao  K. Influenza. Lancet 2017; 390(10095): 697–708 pmid: 28302313
3 Shaw M, Palese  P. Orthomyxoviridae: the viruses and their replication. In: Fields Virology. 6th edition. Edited by Knipe D, Howley P. Lippincott Williams & Wilkins, 2013:1691–1740
4 Koutsakos M, Nguyen  TH, Barclay WS,  Kedzierska K. Knowns and unknowns of influenza B viruses. Future Microbiol 2016; 11(1): 119–135 pmid: 26684590
5 van de Sandt CE,  Bodewes R,  Rimmelzwaan GF,  de Vries RD. Influenza B viruses: not to be discounted. Future Microbiol 2015; 10(9): 1447–1465 pmid: 26357957
6 WHO. A manual for estimating disease burden associated with seasonal influenza. 2015
7 WHO. Fact sheet, No. 211 (2009).  2010
8 La Gruta NL, Kedzierska  K, Stambas J,  Doherty PC. A question of self-preservation: immunopathology in influenza virus infection. Immunol Cell Biol 2007; 85(2): 85–92 pmid: 17213831
9 McMichael AJ, Gotch  FM, Noble GR,  Beare PA. Cytotoxic T-cell immunity to influenza. N Engl J Med 1983; 309(1): 13–17 pmid: 6602294
10 Epstein SL. Prior H1N1 influenza infection and susceptibility of Cleveland Family Study participants during the H2N2 pandemic of 1957: an experiment of nature. J Infect Dis 2006; 193(1): 49–53 pmid: 16323131
11 Wilkinson TM, Li  CK, Chui CS,  Huang AK,  Perkins M,  Liebner JC,  Lambkin-Williams R,  Gilbert A,  Oxford J,  Nicholas B,  Staples KJ,  Dong T, Douek  DC, McMichael AJ,  Xu XN. Preexisting influenza-specific CD4+ T cells correlate with disease protection against influenza challenge in humans. Nat Med 2012; 18(2): 274–280 pmid: 22286307
12 Sridhar S, Begom  S, Bermingham A,  Hoschler K,  Adamson W,  Carman W,  Bean T, Barclay  W, Deeks JJ,  Lalvani A. Cellular immune correlates of protection against symptomatic pandemic influenza. Nat Med 2013; 19(10): 1305–1312 pmid: 24056771
13 Wang Z, Wan  Y, Qiu C,  Quiñones-Parra S,  Zhu Z, Loh  L, Tian D,  Ren Y, Hu  Y, Zhang X,  Thomas PG,  Inouye M,  Doherty PC,  Kedzierska K,  Xu J. Recovery from severe H7N9 disease is associated with diverse response mechanisms dominated by CD8+ T cells. Nat Commun 2015; 6: 6833 pmid: 25967273
14 Baumgarth N, Herman  OC, Jager GC,  Brown LE,  Herzenberg LA,  Chen J. B-1 and B-2 cell-derived immunoglobulin M antibodies are nonredundant components of the protective response to influenza virus infection. J Exp Med 2000; 192(2): 271–280 pmid: 10899913
15 Assarsson E, Bui  HH, Sidney J,  Zhang Q,  Glenn J,  Oseroff C,  Mbawuike IN,  Alexander J,  Newman MJ,  Grey H, Sette  A. Immunomic analysis of the repertoire of T-cell specificities for influenza A virus in humans. J Virol 2008; 82(24): 12241–12251 pmid: 18842709
16 Randall RE, Goodbourn  S. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures. J Gen Virol 2008; 89(1): 1–47 pmid: 18089727
17 Treiner E, Lantz  O. CD1d- and MR1-restricted invariant T cells: of mice and men. Curr Opin Immunol 2006; 18(5): 519–526 pmid: 16870416
18 Howson LJ, Salio  M, Cerundolo V. MR1-restricted mucosal-associated invariant T cells and their activation during infectious diseases. Front Immunol 2015; 6: 303 pmid: 26136743
19 Kawachi I, Maldonado  J, Strader C,  Gilfillan S. MR1-restricted V alpha 19i mucosal-associated invariant T cells are innate T cells in the gut lamina propria that provide a rapid and diverse cytokine response. J Immunol 2006; 176(3): 1618–1627 pmid: 16424191
20 Napier RJ, Adams  EJ, Gold MC,  Lewinsohn DM. The role of mucosal associated invariant T cells in antimicrobial immunity. Front Immunol 2015; 6: 344 pmid: 26217338
21 Sakala IG, Kjer-Nielsen  L, Eickhoff CS,  Wang X, Blazevic  A, Liu L,  Fairlie DP,  Rossjohn J,  McCluskey J,  Fremont DH,  Hansen TH,  Hoft DF. Functional heterogeneity and antimycobacterial effects of mouse mucosal-associated invariant T Cells specific for riboflavin metabolites. J Immunol 2015; 195(2): 587–601 pmid: 26063000
22 Bianchini E, De Biasi  S, Simone AM,  Ferraro D,  Sola P, Cossarizza  A, Pinti M. Invariant natural killer T cells and mucosal-associated invariant T cells in multiple sclerosis. Immunol Lett 2017; 183: 1–7 pmid: 28119072
23 Gracey E, Qaiyum  Z, Almaghlouth I,  Lawson D,  Karki S,  Avvaru N,  Zhang Z,  Yao Y, Ranganathan  V, Baglaenko Y,  Inman RD. IL-7 primes IL-17 in mucosal-associated invariant T (MAIT) cells, which contribute to the Th17-axis in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2016; 75(12): 2124–2132 pmid: 27165176
24 Wang JJ, Macardle  C, Weedon H,  Beroukas D,  Banovic T. Mucosal-associated invariant T cells are reduced and functionally immature in the peripheral blood of primary Sjögren’s syndrome patients. Eur J Immunol 2016; 46(10): 2444–2453 pmid: 27461134
25 Loh L, Wang  Z, Sant S,  Koutsakos M,  Jegaskanda S,  Corbett AJ,  Liu L, Fairlie  DP, Crowe J,  Rossjohn J,  Xu J, Doherty  PC, McCluskey J,  Kedzierska K. Human mucosal-associated invariant T cells contribute to antiviral influenza immunity via IL-18-dependent activation. Proc Natl Acad Sci USA 2016; 113(36): 10133–10138 pmid: 27543331
26 van Wilgenburg B,  Scherwitzl I,  Hutchinson EC,  Leng T, Kurioka  A, Kulicke C,  de Lara C,  Cole S, Vasanawathana  S, Limpitikul W,  Malasit P,  Young D,  Denney L,  Moore MD,  Fabris P,  Giordani MT,  Oo YH, Laidlaw  SM, Dustin LB,  Ho LP, Thompson  FM, Ramamurthy N,  Mongkolsapaya J,  Willberg CB,  Screaton GR,  Klenerman P. MAIT cells are activated during human viral infections. Nat Commun 2016; 7: 11653 pmid: 27337592
27 McCullers JA. The co-pathogenesis of influenza viruses with bacteria in the lung. Nat Rev Microbiol 2014; 12(4): 252–262 pmid: 24590244
28 Godfrey DI, Uldrich  AP, McCluskey J,  Rossjohn J,  Moody DB. The burgeoning family of unconventional T cells. Nat Immunol 2015; 16(11): 1114–1123 pmid: 26482978
29 Rossjohn J, Pellicci  DG, Patel O,  Gapin L,  Godfrey DI. Recognition of CD1d-restricted antigens by natural killer T cells. Nat Rev Immunol 2012; 12(12): 845–857 pmid: 23154222
30 Tessmer MS, Fatima  A, Paget C,  Trottein F,  Brossay L. NKT cell immune responses to viral infection. Expert Opin Ther Targets 2009; 13(2): 153–162 pmid: 19236234
31 Crowe NY, Uldrich  AP, Kyparissoudis K,  Hammond KJL,  Hayakawa Y,  Sidobre S,  Keating R,  Kronenberg M,  Smyth MJ,  Godfrey DI. Glycolipid antigen drives rapid expansion and sustained cytokine production by NK T cells. J Immunol 2003; 171(8): 4020–4027 pmid: 14530322
32 Coquet JM, Chakravarti  S, Kyparissoudis K,  McNab FW,  Pitt LA,  McKenzie BS,  Berzins SP,  Smyth MJ,  Godfrey DI. Diverse cytokine production by NKT cell subsets and identification of an IL-17-producing CD4-NK1.1-NKT cell population. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105(32): 11287–11292 pmid: 18685112
33 Vincent MS, Leslie  DS, Gumperz JE,  Xiong X,  Grant EP,  Brenner MB. CD1-dependent dendritic cell instruction. Nat Immunol 2002; 3(12): 1163–1168 pmid: 12415264
34 Ho LP, Denney  L, Luhn K,  Teoh D, Clelland  C, McMichael AJ. Activation of invariant NKT cells enhances the innate immune response and improves the disease course in influenza A virus infection. Eur J Immunol 2008; 38(7):1913–1922. 10.1002/eji.200738017 pmid: 18521958
35 Ishikawa H, Tanaka  K, Kutsukake E,  Fukui T,  Sasaki H,  Hata A, Noda  S, Matsumoto T. IFN-g production downstream of NKT cell activation in mice infected with influenza virus enhances the cytolytic activities of both NK cells and viral antigen-specific CD8+ T cells. Virology 2010; 407(2): 325–332 pmid: 20855097
36 Kok WL, Denney  L, Benam K,  Cole S, Clelland  C, McMichael AJ,  Ho LP. Pivotal advance: invariant NKT cells reduce accumulation of inflammatory monocytes in the lungs and decrease immune-pathology during severe influenza A virus infection. J Leukoc Biol 2012; 91(3): 357–368 pmid: 22003207
37 Paget C, Ivanov  S, Fontaine J,  Blanc F,  Pichavant M,  Renneson J,  Bialecki E,  Pothlichet J,  Vendeville C,  Barba-Spaeth G,  Huerre MR,  Faveeuw C,  Si-Tahar M,  Trottein F. Potential role of invariant NKT cells in the control of pulmonary inflammation and CD8+ T cell response during acute influenza A virus H3N2 pneumonia. J Immunol 2011; 186(10): 5590–5602 pmid: 21490153
38 De Santo C, Salio  M, Masri SH,  Lee LYH,  Dong T, Speak  AO, Porubsky S,  Booth S,  Veerapen N,  Besra GS,  Gröne HJ,  Platt FM,  Zambon M,  Cerundolo V. Invariant NKT cells reduce the immunosuppressive activity of influenza A virus-induced myeloid-derived suppressor cells in mice and humans. J Clin Invest 2008; 118(12): 4036–4048 pmid: 19033672
39 Guillonneau C, Mintern  JD, Hubert FX,  Hurt AC,  Besra GS,  Porcelli S,  Barr IG,  Doherty PC,  Godfrey DI,  Turner SJ. Combined NKT cell activation and influenza virus vaccination boosts memory CTL generation and protective immunity. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(9): 3330–3335 pmid: 19211791
40 Lee YS, Lee  KA, Lee JY,  Kang MH,  Song YC,  Baek DJ,  Kim S, Kang  CY. An α-GalCer analogue with branched acyl chain enhances protective immune responses in a nasal influenza vaccine. Vaccine 2011; 29(3): 417–425 pmid: 21087689
41 Artiaga BL, Yang  G, Hackmann TJ,  Liu Q, Richt  JA, Salek-Ardakani S,  Castleman WL,  Lednicky JA,  Driver JP. α-Galactosylceramide protects swine against influenza infection when administered as a vaccine adjuvant. Sci Rep 2016; 6(1): 23593 pmid: 27004737
42 Youn HJ, Ko  SY, Lee KA,  Ko HJ, Lee  YS, Fujihashi K,  Boyaka PN,  Kim SH, Horimoto  T, Kweon MN,  Kang CY. A single intranasal immunization with inactivated influenza virus and alpha-galactosylceramide induces long-term protective immunity without redirecting antigen to the central nervous system. Vaccine 2007; 25(28): 5189–5198 pmid: 17548137
43 Kabelitz D, Lettau  M, Janssen O. Immunosurveillance by human gammadelta T lymphocytes: the emerging role of butyrophilins. F1000Res 2017; 6. pii: F1000 Faculty Rev-782 10.12688/f1000research.11057 pmid: 28649364 
44 Bonneville M, Scotet  E. Human Vgamma9Vdelta2 T cells: promising new leads for immunotherapy of infections and tumors. Curr Opin Immunol 2006; 18(5): 539–546 pmid: 16870417
45 Carding SR, Allan  W, Kyes S,  Hayday A,  Bottomly K,  Doherty PC. Late dominance of the inflammatory process in murine influenza by gamma/delta+ T cells. J Exp Med 1990; 172(4): 1225–1231 pmid: 2145388
46 Eichelberger M, Doherty  PC. Gamma delta T cells from influenza-infected mice develop a natural killer cell phenotype following culture. Cell Immunol 1994; 159(1): 94–102 pmid: 7954844
47 Wallace M, Malkovsky  M, Carding SR. Gamma/delta T lymphocytes in viral infections. J Leukoc Biol 1995; 58(3): 277–283
pmid: 7665983
48 Jameson JM, Cruz  J, Costanzo A,  Terajima M,  Ennis FA. A role for the mevalonate pathway in the induction of subtype cross-reactive immunity to influenza A virus by human gammadelta T lymphocytes. Cell Immunol 2010; 264(1): 71–77 pmid: 20483407
49 Qin G, Mao  H, Zheng J,  Sia SF, Liu  Y, Chan PL,  Lam KT, Peiris  JS, Lau YL,  Tu W. Phosphoantigen-expanded human gammadelta T cells display potent cytotoxicity against monocyte-derived macrophages infected with human and avian influenza viruses. J Infect Dis 2009; 200(6): 858–865 pmid: 19656068
50 Qin G, Liu  Y, Zheng J,  Ng IH, Xiang  Z, Lam KT,  Mao H, Li  H, Peiris JS,  Lau YL, Tu  W. Type 1 responses of human Vg9Vd2 T cells to influenza A viruses. J Virol 2011; 85(19): 10109–10116 pmid: 21752902
51 Tu W, Zheng  J, Liu Y,  Sia SF, Liu  M, Qin G,  Ng IH, Xiang  Z, Lam KT,  Peiris JS,  Lau YL. The aminobisphosphonate pamidronate controls influenza pathogenesis by expanding a gammadelta T cell population in humanized mice. J Exp Med 2011; 208(7): 1511–1522 pmid: 21708931
52 Li H, Xiang  Z, Feng T,  Li J, Liu  Y, Fan Y,  Lu Q, Yin  Z, Yu M,  Shen C, Tu  W. Human Vg9Vd2-T cells efficiently kill influenza virus-infected lung alveolar epithelial cells. Cell Mol Immunol 2013; 10(2): 159–164 pmid: 23353835
53 Davey MS, Willcox  CR, Joyce SP,  Ladell K,  Kasatskaya SA,  McLaren JE,  Hunter S,  Salim M,  Mohammed F,  Price DA,  Chudakov DM,  Willcox BE. Clonal selection in the human Vd1 T cell repertoire indicates gd TCR-dependent adaptive immune surveillance. Nat Commun 2017; 8: 14760 pmid: 28248310
54 Dimova T, Brouwer  M, Gosselin F,  Tassignon J,  Leo O, Donner  C, Marchant A,  Vermijlen D. Effector Vgamma9Vdelta2 T cells dominate the human fetal gammadelta T-cell repertoire. Proc Natl Acad Sci USA 2015; 112(6):E556–65 10.1073/pnas.1412058112 pmid: 25617367
55 Bender BS, Croghan  T, Zhang L,  Small PAJ Jr. Transgenic mice lacking class I major histocompatibility complex-restricted T cells have delayed viral clearance and increased mortality after influenza virus challenge. J Exp Med 1992; 175(4): 1143–1145 pmid: 1552285
56 Doherty PC, Topham  DJ, Tripp RA. Establishment and persistence of virus-specific CD4+ and CD8+ T cell memory. Immunol Rev 1996; 150(1): 23–44 pmid: 8782700
57 Price GE, Ou  R, Jiang H,  Huang L,  Moskophidis D. Viral escape by selection of cytotoxic T cell-resistant variants in influenza A virus pneumonia. J Exp Med 2000; 191(11): 1853–1867 pmid: 10839802
58 Valkenburg SA, Quiñones-Parra  S, Gras S,  Komadina N,  McVernon J,  Wang Z, Halim  H, Iannello P,  Cole C, Laurie  K, Kelso A,  Rossjohn J,  Doherty PC,  Turner SJ,  Kedzierska K. Acute emergence and reversion of influenza A virus quasispecies within CD8+ T cell antigenic peptides. Nat Commun 2013; 4: 2663 pmid: 24173108
59 Duan S, Meliopoulos  VA, McClaren JL,  Guo XZ, Sanders  CJ, Smallwood HS,  Webby RJ,  Schultz-Cherry SL,  Doherty PC,  Thomas PG. Diverse heterologous primary infections radically alter immunodominance hierarchies and clinical outcomes following H7N9 influenza challenge in mice. PLoS Pathog 2015; 11(2): e1004642 pmid: 25668410
60 Valkenburg SA, Gras  S, Guillonneau C,  La Gruta NL,  Thomas PG,  Purcell AW,  Rossjohn J,  Doherty PC,  Turner SJ,  Kedzierska K. Protective efficacy of cross-reactive CD8+ T cells recognising mutant viral epitopes depends on peptide-MHC-I structural interactions and T cell activation threshold. PLoS Pathog 2010; 6(8): e1001039 pmid: 20711359
61 Valkenburg SA, Venturi  V, Dang TH,  Bird NL,  Doherty PC,  Turner SJ,  Davenport MP,  Kedzierska K. Early priming minimizes the age-related immune compromise of CD8+ T cell diversity and function. PLoS Pathog 2012; 8(2): e1002544 pmid: 22383879
62 Wiersma LC, Vogelzang-van Trierum  SE, Kreijtz JH,  van Amerongen G,  van Run P,  Ladwig M,  Banneke S,  Schaefer H,  Fouchier RA,  Kuiken T,  Osterhaus AD,  Rimmelzwaan GF. Heterosubtypic immunity to H7N9 influenza virus in isogenic guinea pigs after infection with pandemic H1N1 virus. Vaccine 2015; 33(49): 6977–6982 pmid: 26319067
63 Pizzolla A, Wang  Z, Groom JR,  Kedzierska K,  Brooks AG,  Reading PC,  Wakim LM. Nasal-associated lymphoid tissues (NALTs) support the recall but not priming of influenza virus-specific cytotoxic T cells. Proc Natl Acad Sci USA 2017; 114(20): 5225–5230 pmid: 28461487
64 Hayward AC, Wang  L, Goonetilleke N,  Fragaszy EB,  Bermingham A,  Copas A,  Dukes O,  Millett ER,  Nazareth I,  Nguyen-Van-Tam JS,  Watson JM,  Zambon M; Flu Watch Group, Johnson AM,  McMichael AJ. Natural T cell-mediated protection against seasonal and pandemic influenza. Results of the Flu Watch Cohort Study. Am J Respir Crit Care Med 2015; 191(12): 1422–1431 pmid: 25844934
65 van de Sandt CE,  Hillaire ML,  Geelhoed-Mieras MM,  Osterhaus AD,  Fouchier RA,  Rimmelzwaan GF. Human influenza A virus-specific CD8+ T-cell response is long-lived. J Infect Dis 2015; 212(1): 81–85 pmid: 25583167
66 Hillaire ML, Vogelzang-van Trierum  SE, Kreijtz JH,  de Mutsert G,  Fouchier RA,  Osterhaus AD,  Rimmelzwaan GF. Human T-cells directed to seasonal influenza A virus cross-react with 2009 pandemic influenza A (H1N1) and swine-origin triple-reassortant H3N2 influenza viruses. J Gen Virol 2013; 94(Pt 3): 583–592 pmid: 23152369
67 Valkenburg SA, Josephs  TM, Clemens EB,  Grant EJ,  Nguyen TH,  Wang GC,  Price DA,  Miller A,  Tong SY,  Thomas PG,  Doherty PC,  Rossjohn J,  Gras S, Kedzierska  K. Molecular basis for universal HLA-A*0201-restricted CD8+ T-cell immunity against influenza viruses. Proc Natl Acad Sci USA 2016; 113(16): 4440–4445 pmid: 27036003
68 Gras S, Kedzierski  L, Valkenburg SA,  Laurie K,  Liu YC, Denholm  JT, Richards MJ,  Rimmelzwaan GF,  Kelso A,  Doherty PC,  Turner SJ,  Rossjohn J,  Kedzierska K. Cross-reactive CD8+ T-cell immunity between the pandemic H1N1-2009 and H1N1-1918 influenza A viruses. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107(28): 12599–12604 pmid: 20616031
69 Quiñones-Parra S,  Grant E,  Loh L, Nguyen  TH, Campbell KA,  Tong SY,  Miller A,  Doherty PC,  Vijaykrishna D,  Rossjohn J,  Gras S, Kedzierska  K. Preexisting CD8+ T-cell immunity to the H7N9 influenza A virus varies across ethnicities. Proc Natl Acad Sci USA 2014; 111(3): 1049–1054 pmid: 24395804
70 van de Sandt CE,  Kreijtz JH,  de Mutsert G,  Geelhoed-Mieras MM,  Hillaire ML,  Vogelzang-van Trierum SE,  Osterhaus AD,  Fouchier RA,  Rimmelzwaan GF. Human cytotoxic T lymphocytes directed to seasonal influenza A viruses cross-react with the newly emerging H7N9 virus. J Virol 2014; 88(3): 1684–1693 pmid: 24257602
71 Kreijtz JH, de Mutsert  G, van Baalen CA,  Fouchier RA,  Osterhaus AD,  Rimmelzwaan GF. Cross-recognition of avian H5N1 influenza virus by human cytotoxic T-lymphocyte populations directed to human influenza A virus. J Virol 2008; 82(11): 5161–5166 pmid: 18353950
72 Lee LY, Ha  LA, Simmons C,  de Jong MD,  Chau NV,  Schumacher R,  Peng YC,  McMichael AJ,  Farrar JJ,  Smith GL,  Townsend AR,  Askonas BA,  Rowland-Jones S,  Dong T. Memory T cells established by seasonal human influenza A infection cross-react with avian influenza A (H5N1) in healthy individuals. J Clin Invest 2008; 118(10): 3478–3490
pmid: 18802496
73 van de Sandt CE,  Dou Y, Vogelzang-van Trierum  SE, Westgeest KB,  Pronk MR,  Osterhaus AD,  Fouchier RA,  Rimmelzwaan GF,  Hillaire ML. Influenza B virus-specific CD8+ T-lymphocytes strongly cross-react with viruses of the opposing influenza B lineage. J Gen Virol 2015; 96(8): 2061–2073 pmid: 25900135
74 Marsh SGE, Parham  P, Barber LD. The HLA factsbook. San Diego: Academic Press, 2000
75 Berkhoff EGM, Boon  ACM, Nieuwkoop NJ,  Fouchier RAM,  Sintnicolaas K,  Osterhaus ADME,  Rimmelzwaan GF. A mutation in the HLA-B*2705-restricted NP383-391 epitope affects the human influenza A virus-specific cytotoxic T-lymphocyte response in vitro. J Virol 2004; 78(10): 5216–5222 pmid: 15113903
76 Boon ACM, de Mutsert  G, Graus YMF,  Fouchier RAM,  Sintnicolaas K,  Osterhaus ADME,  Rimmelzwaan GF. Sequence variation in a newly identified HLA-B35-restricted epitope in the influenza A virus nucleoprotein associated with escape from cytotoxic T lymphocytes. J Virol 2002; 76(5): 2567–2572 pmid: 11836437
77 Duan S, Thomas  PG. Balancing immune protection and immune pathology by CD8(+) T-cell responses to influenza infection. Front Immunol 2016; 7: 25 pmid: 26904022
78 Hillaire MLB, Rimmelzwaan  GF, Kreijtz JH. Clearance of influenza virus infections by T cells: risk of collateral damage? Curr Opin Virol 2013; 3(4): 430–437 pmid: 23721864
79 Román E, Miller  E, Harmsen A,  Wiley J,  Von Andrian UH,  Huston G,  Swain SL. CD4 effector T cell subsets in the response to influenza: heterogeneity, migration, and function. J Exp Med 2002; 196(7): 957–968 pmid: 12370257
80 Goodnow CC, Vinuesa  CG, Randall KL,  Mackay F,  Brink R. Control systems and decision making for antibody production. Nat Immunol 2010; 11(8): 681–688 pmid: 20644574
81 Ma CS, Deenick  EK, Batten M,  Tangye SG. The origins, function, and regulation of T follicular helper cells. J Exp Med 2012; 209(7): 1241–1253 pmid: 22753927
82 Belz GT, Wodarz  D, Diaz G,  Nowak MA,  Doherty PC. Compromised influenza virus-specific CD8(+)-T-cell memory in CD4(+)-T-cell-deficient mice. J Virol 2002; 76(23): 12388–12393 pmid: 12414983
83 Shedlock DJ, Shen  H. Requirement for CD4 T cell help in generating functional CD8 T cell memory. Science 2003; 300(5617): 337–339 pmid: 12690201
84 Morita R, Schmitt  N, Bentebibel SE,  Ranganathan R,  Bourdery L,  Zurawski G,  Foucat E,  Dullaers M,  Oh S, Sabzghabaei  N, Lavecchio EM,  Punaro M,  Pascual V,  Banchereau J,  Ueno H. Human blood CXCR5(+)CD4(+) T cells are counterparts of T follicular cells and contain specific subsets that differentially support antibody secretion. Immunity 2011; 34(1): 108–121 pmid: 21215658
85 Bentebibel SE, Lopez  S, Obermoser G,  Schmitt N,  Mueller C,  Harrod C,  Flano E,  Mejias A,  Albrecht RA,  Blankenship D,  Xu H, Pascual  V, Banchereau J,  Garcia-Sastre A,  Palucka AK,  Ramilo O,  Ueno H. Induction of ICOS+CXCR3+CXCR5+ TH cells correlates with antibody responses to influenza vaccination. Sci Transl Med 2013; 5(176): 176ra32 pmid: 23486778
86 Bentebibel SE, Khurana  S, Schmitt N,  Kurup P,  Mueller C,  Obermoser G,  Palucka AK,  Albrecht RA,  Garcia-Sastre A,  Golding H,  Ueno H. ICOS(+)PD-1(+)CXCR3(+) T follicular helper cells contribute to the generation of high-avidity antibodies following influenza vaccination. Sci Rep 2016; 6(1): 26494 pmid: 27231124
87 Herati RS, Muselman  A, Vella L,  Bengsch B,  Parkhouse K,  Del Alcazar D,  Kotzin J,  Doyle SA,  Tebas P,  Hensley SE,  Su LF, Schmader  KE, Wherry EJ. Successive annual influenza vaccination induces a recurrent oligoclonotypic memory response in circulating T follicular helper cells. Sci Immunol  2017; 2(8). pii: eaag2152 10.1126/sciimmunol.aag2152 pmid: 28620653 
88 Bennett SRM, Carbone  FR, Karamalis F,  Flavell RA,  Miller JF,  Heath WR. Help for cytotoxic-T-cell responses is mediated by CD40 signalling. Nature 1998; 393(6684): 478–480 pmid: 9624004
89 Schoenberger SP, Toes  RE, van der Voort EI, Offringa R,  Melief CJ. T-cell help for cytotoxic T lymphocytes is mediated by CD40-CD40L interactions. Nature 1998; 393(6684): 480–483 pmid: 9624005
90 Johnson S, Zhan  Y, Sutherland RM,  Mount AM,  Bedoui S,  Brady JL,  Carrington EM,  Brown LE,  Belz GT,  Heath WR,  Lew AM. Selected Toll-like receptor ligands and viruses promote helper-independent cytotoxic T cell priming by upregulating CD40L on dendritic cells. Immunity 2009; 30(2): 218–227 pmid: 19200758
91 Tripp RA, Sarawar  SR, Doherty PC. Characteristics of the influenza virus-specific CD8+ T cell response in mice homozygous for disruption of the H-2lAb gene. J Immunol 1995; 155(6): 2955–2959
pmid: 7673713
92 Ahmed R, Butler  LD, Bhatti L. T4+ T helper cell function in vivo: differential requirement for induction of antiviral cytotoxic T-cell and antibody responses. J Virol 1988; 62(6): 2102–2106
pmid: 2966865
93 Seah SG, Carrington  EM, Ng WC,  Belz GT,  Brady JL,  Sutherland RM,  Hancock MS,  La Gruta NL,  Brown LE,  Turner SJ,  Zhan Y, Lew  AM. Unlike CD4+ T-cell help, CD28 costimulation is necessary for effective primary CD8+ T-cell influenza-specific immunity. Eur J Immunol 2012; 42(7): 1744–1754 pmid: 22585421
94 Dolfi DV, Duttagupta  PA, Boesteanu AC,  Mueller YM,  Oliai CH,  Borowski AB,  Katsikis PD. Dendritic cells and CD28 costimulation are required to sustain virus-specific CD8+ T cell responses during the effector phase in vivo. J Immunol 2011; 186(8): 4599–4608 pmid: 21389258
95 Olson MR, Seah  SG, Cullen J,  Greyer M,  Edenborough K,  Doherty PC,  Bedoui S,  Lew AM, Turner  SJ. Helping themselves: optimal virus-specific CD4 T cell responses require help via CD4 T cell licensing of dendritic cells. J Immunol 2014; 193(11): 5420–5433 pmid: 25339661
96 Sun JC, Bevan  MJ. Defective CD8 T cell memory following acute infection without CD4 T cell help. Science 2003; 300(5617): 339–342 pmid: 12690202
97 Laidlaw BJ, Zhang  N, Marshall HD,  Staron MM,  Guan T, Hu  Y, Cauley LS,  Craft J,  Kaech SM. CD4+ T cell help guides formation of CD103+ lung-resident memory CD8+ T cells during influenza viral infection. Immunity 2014; 41(4): 633–645 pmid: 25308332
98 McKinstry KK, Strutt  TM, Kuang Y,  Brown DM,  Sell S, Dutton  RW, Swain SL. Memory CD4+ T cells protect against influenza through multiple synergizing mechanisms. J Clin Invest 2012; 122(8): 2847–2856 pmid: 22820287
99 Marshall NB, Swain  SL. Cytotoxic CD4 T cells in antiviral immunity. J Biomed Biotechnol 2011; 2011: 954602 pmid: 22174559
100 Juno JA, van Bockel  D, Kent SJ,  Kelleher AD,  Zaunders JJ,  Munier CM. Cytotoxic CD4 T cells-friend or foe during viral infection? Front Immunol 2017; 8: 19 pmid: 28167943
101 Hua L, Yao  S, Pham D,  Jiang L,  Wright J,  Sawant D,  Dent AL,  Braciale TJ,  Kaplan MH,  Sun J. Cytokine-dependent induction of CD4+ T cells with cytotoxic potential during influenza virus infection. J Virol 2013; 87(21): 11884–11893 pmid: 23986597
102 Dutta A, Huang  CT, Lin CY,  Chen TC,  Lin YC, Chang  CS, He YC. Sterilizing immunity to influenza virus infection requires local antigen-specific T cell response in the lungs. Sci Rep 2016; 6(1): 32973 pmid: 27596047
103 Richards KA, Topham  D, Chaves FA,  Sant AJ. Cutting edge: CD4 T cells generated from encounter with seasonal influenza viruses and vaccines have broad protein specificity and can directly recognize naturally generated epitopes derived from the live pandemic H1N1 virus. J Immunol 2010; 185(9): 4998–5002 pmid: 20889549
104 Galli G, Medini  D, Borgogni E,  Zedda L,  Bardelli M,  Malzone C,  Nuti S, Tavarini  S, Sammicheli C,  Hilbert AK,  Brauer V,  Banzhoff A,  Rappuoli R,  Del Giudice G,  Castellino F. Adjuvanted H5N1 vaccine induces early CD4+ T cell response that predicts long-term persistence of protective antibody levels. Proc Natl Acad Sci USA 2009; 106(10): 3877–3882 pmid: 19237568
105 Zens KD, Chen  JK, Farber DL. Vaccine-generated lung tissue-resident memory T cells provide heterosubtypic protection to influenza infection. JCI Insight 2016; 1(10): e85832 pmid: 27468427
106 He XS, Holmes  TH, Zhang C,  Mahmood K,  Kemble GW,  Lewis DB,  Dekker CL,  Greenberg HB,  Arvin AM. Cellular immune responses in children and adults receiving inactivated or live attenuated  influenza  vaccines.  J Virol 2006; 80(23): 11756–11766 pmid: 16971435
107 Peng Y, Wang  B, Talaat K,  Karron R,  Powell TJ,  Zeng H, Dong  D, Luke CJ,  McMichael A,  Subbarao K,  Dong T. Boosted influenza-specific T cell responses after H5N1 pandemic live attenuated influenza virus vaccination. Front Immunol 2015; 6: 287 pmid: 26082783
108 Wang Z, Chua  BY, Ramos JV,  Parra SM,  Fairmaid E,  Brown LE,  Jackson DC,  Kedzierska K. Establishment of functional influenza virus-specific CD8(+) T cell memory pools after intramuscular immunization. Vaccine 2015; 33(39): 5148–5154 pmid: 26277069
109 Berthoud TK, Hamill  M, Lillie PJ,  Hwenda L,  Collins KA,  Ewer KJ,  Milicic A,  Poyntz HC,  Lambe T,  Fletcher HA,  Hill AV,  Gilbert SC. Potent CD8+ T-cell immunogenicity in humans of a novel heterosubtypic influenza A vaccine, MVA-NP+M1. Clin Infect Dis 2011; 52(1): 1–7 pmid: 21148512
110 Powell TJ, Peng  Y, Berthoud TK,  Blais ME,  Lillie PJ,  Hill AV,  Rowland-Jones SL,  McMichael AJ,  Gilbert SC,  Dong T. Examination of influenza specific T cell responses after influenza virus challenge in individuals vaccinated with MVA-NP+M1 vaccine. PLoS One 2013; 8(5): e62778 pmid: 23658773
111 Lillie PJ, Berthoud  TK, Powell TJ,  Lambe T,  Mullarkey C,  Spencer AJ,  Hamill M,  Peng Y, Blais  ME, Duncan CJ,  Sheehy SH,  Havelock T,  Faust SN,  Williams RL,  Gilbert A,  Oxford J,  Dong T, Hill  AV, Gilbert SC. Preliminary assessment of the efficacy of a T-cell-based influenza vaccine, MVA-NP+M1, in humans. Clin Infect Dis 2012; 55(1): 19–25 pmid: 22441650
112 Pleguezuelos O, Robinson  S, Stoloff GA,  Caparrós-Wanderley W. Synthetic Influenza vaccine (FLU-v) stimulates cell mediated immunity in a double-blind, randomised, placebo-controlled Phase I trial. Vaccine 2012; 30(31): 4655–4660 pmid: 22575166
113 Francis JN, Bunce  CJ, Horlock C,  Watson JM,  Warrington SJ,  Georges B,  Brown CB. A novel peptide-based pan-influenza A vaccine: a double blind, randomised clinical trial of immunogenicity and safety. Vaccine 2015; 33(2): 396–402 pmid: 24928790
114 Atsmon J, Kate-Ilovitz  E, Shaikevich D,  Singer Y,  Volokhov I,  Haim KY,  Ben-Yedidia T. Safety and immunogenicity of multimeric-001— a novel universal influenza vaccine. J Clin Immunol 2012; 32(3): 595–603 pmid: 22318394
115 Pleguezuelos O, Robinson  S, Fernández A,  Stoloff GA,  Mann A, Gilbert  A, Balaratnam G,  Wilkinson T,  Lambkin-Williams R,  Oxford J,  Caparrós-Wanderley W. A synthetic influenza virus vaccine induces a cellular immune response that correlates with reduction in symptomatology and virus shedding in a randomized phase Ib live-virus challenge in humans. Clin Vaccine Immunol 2015; 22(7): 828–835 pmid: 25994549
[1] Daniel Stadlbauer, Raffael Nachbagauer, Philip Meade, Florian Krammer. Universal influenza virus vaccines: what can we learn from the human immune response following exposure to H7 subtype viruses?[J]. Front. Med., 2017, 11(4): 471-479.
[2] Zeyu Chen,Rong Guo,Jianghong Xu,Chuangjun Qiu. Immunogenicity and protective immunity against otitis media caused by pneumococcus in mice of Hib conjugate vaccine with PsaA protein carrier[J]. Front. Med., 2016, 10(4): 490-498.
[3] Enfu Chen, Fenjuan Wang, Huakun Lv, Yanjun Zhang, Hua Ding, Shelan Liu, Jian Cai, Li Xie, Xiaoping Xu, Chengliang Chai, Haiyan Mao, Jimin Sun, Junfen Lin, Zhao Yu, Lianhong Li, Zhiping Chen, Shichang Xia. The first avian influenza A (H7N9) viral infection in humans in Zhejiang Province, China: a death report[J]. Front Med, 2013, 7(3): 333-344.
[4] Kelvin Kai-Wang TO FRCPath, Iris Wai-Sum LI FRCP, Ivan Fan-Ngai HUNG FRCP, Vincent Chi-Chung CHENG FRCPath, Kwok-Yung YUEN MD, . Pathogenesis of pandemic H1N1 2009 influenza virus infection and the implication on management[J]. Front. Med., 2010, 4(2): 147-156.
[5] ZHENG Meijuan, SHEN Jilong, LUO Qingli, XU Yuanhong. Heterologous expression of signal protein 14-3-3 in and the subsequent immune response in mice[J]. Front. Med., 2008, 2(1): 95-99.
Full text