Please wait a minute...
Frontiers in Biology

ISSN 1674-7984

ISSN 1674-7992(Online)

CN 11-5892/Q

Frontiers in Biology  2017, Vol. 12 Issue (3): 192-198   https://doi.org/10.1007/s11515-017-1442-6
  本期目录
Inhibition and attenuation of pathogenicity of Porphyromonas gingivalis by leupeptin: A review
Hansa Jain()
Harsarn Dass Dental College, India
 全文: PDF(130 KB)   HTML
Abstract

BACKGROUND: Porphyromonas gingivalis is a periodontal pathogen, which is considered to be a keystone pathogen for periodontitis. A diverse conglomerate of P. gingivalis virulence factors including lipopolysaccharide, fimbriae, capsular polysaccharide, haemagglutinin and cysteine proteases (Arg-gingipains and Lys-gingipain) are considered to be involved in the pathogenesis of periodontitis. Leupeptin is a cysteine protease inhibitor which is specific for Arg gingipains. The present review focuses on action of leupeptin on Arg gingipains.

METHOD: A search was carried out systematically from the start till September, 2016. The search was made in Medline database via PubMed. The keywords enlisted were “leupeptin”; “gingipains”; “periodontitis” using Boolean operator “and.”

RESULTS: The result was selection of 58 articles which linked leupeptin to periodontitis and gingipains; pathogenesis of periodontitis, pathogenicity of gingipains and role of leupeptin.

CONCLUSION: It was concluded that leupeptin inhibits and attenuates a number of destructive activities of Arg gingipains including inhibition of platelet aggregation; inhibit degradation of LL-37, which is an antimicrobial peptide; blocking inhibition of monocyte chemoattractant protein; restoring level of interleukin-2; inhibiting degradation of collagen type I and IV to name a few.

Key wordsPorphyromonas gingivalis    gingipains    leupeptin    cysteine protease inhibitor    periodontitis
收稿日期: 2016-09-04      出版日期: 2017-06-19
Corresponding Author(s): Hansa Jain   
 引用本文:   
. [J]. Frontiers in Biology, 2017, 12(3): 192-198.
Hansa Jain. Inhibition and attenuation of pathogenicity of Porphyromonas gingivalis by leupeptin: A review. Front. Biol., 2017, 12(3): 192-198.
 链接本文:  
https://academic.hep.com.cn/fib/CN/10.1007/s11515-017-1442-6
https://academic.hep.com.cn/fib/CN/Y2017/V12/I3/192
Sr. No. Papain-like (clan CA) ICE-like (clan CD) Picornain-like (clan PA(C))
Calpains Caspases Human Rhinoviruses
Parasite Cysteine Proteases Legumain
Cathepsins Clostripain
Gingipains
Separase
Tab.1  
Sr. No. Biological site or mechanism Role of gingipains Role of leupeptin
Platelet aggregation Activates protease activity receptors resulting in platelet aggregation Decreases interaction between epinephrine and Porphyromonas gingivalisthus decreasing platelet aggregation
Increasing area of atherosclerotic plaque and conversion of low density lipoprotein to foam cells Stimulates the situation Inhibits the process
Production of monocyte chemoattractant protein-1 Inhibits the process Prevents inhibition
Degradation of antimicrobial peptide LL-37 Stimulates the process Inhibits the process
Reduction of expression of interleukin-2 Stimulates the process Inhibits the process, restores the level of interleukin-2
Activation of Matrix Metalloproteinases which causes degradation of collagen Stimulates the process Inhibits the process
Degradation of laminin, fibronectin, type IV collagen and Matri protein Stimulates the process Inhibits the process
Direct Collagen degradation Stimulates the process Inhibits the process, along with this, it causes thirty fold increase in the volume fraction of cross-banded collagen fibrils.
Cell detachment Stimulates the process Inhibits the process
Inhibition of hydrolysis of α1-antitrypsin, α2-macroglobulin, apotransferrin, benzoyl-L-arginin-ρ-nitroanilide, benzoyl-D3L-arginine-β-naphthylamide and tosyl-L-arginine methyl ester, cleavage of LPS receptor CD14 from the surface of human U937 macrophage like cells Stimulates the process Inhibits the process
Degradation of transferrin for acquisition of iron Stimulates the process Inhibits the process
Tab.2  
1 Alugupalli K R ,  Kalfas S  (1996). Degradation of lactoferrin by periodontitis-associated bacteria. FEMS Microbiol Lett, 145(2): 209–214
https://doi.org/10.1111/j.1574-6968.1996.tb08579.x
2 Andrian E, Grenier  D, Rouabhia M  (2004). In vitro models of tissue penetration and destruction by Porphyromonas gingivalis. Infect Immun, 72(8): 4689–4698
https://doi.org/10.1128/IAI.72.8.4689-4698.2004
3 Aoyagi T, Miyata  S, Nanbo M ,  Kojima F ,  Matsuzaki M ,  Ishizuka M ,  Takeuchi T ,  Umezawa H  (1969a). Biological activities of leupeptins. J Antibiot (Tokyo), 22(11): 558–568
https://doi.org/10.7164/antibiotics.22.558
4 Aoyagi T, Takeuchi  T, Matsuzaki A ,  Kawamura K ,  Kondo S ,  Hamada M ,  Maeda K ,  Umezawa H  (1969b). Leupeptins, new protease inhibitors from Actinomycetes. J Antibiot (Tokyo), 22(6): 283–286
https://doi.org/10.7164/antibiotics.22.283
5 Baek K J, Ji  S, Kim Y C ,  Choi Y (2015). Association of the invasion ability of Porphyromonas gingivalis with the severity of periodontitis. Virulence, 6(3): 274–281
https://doi.org/10.1080/21505594.2014.1000764
6 Baker P J, Dixon  M, Evans R T ,  Dufour L ,  Johnson E ,  Roopenian D C  (1999). CD4(+) T cells and the proinflammatory cytokines gamma interferon and interleukin-6 contribute to alveolar bone loss in mice. Infect Immun, 67: 2804–2809
7 Bedi G S, Williams  T (1994). Purification and characterization of a collagen-degrading protease from Porphyromonas gingivalis. J Biol Chem, 269: 599–606
8 Brochu V, Grenier  D, Nakayama K ,  Mayrand D  (2001). Acquisition of iron from human transferrin by Porphyromonas gingivalis: a role for Arg- and Lys-gingipain activities. Oral Microbiol Immunol, 16(2): 79–87
https://doi.org/10.1034/j.1399-302x.2001.016002079.x
9 Choi E K, Kim  S Y, Kim  S H, Paek  Y W, Kang  I C (2014). Proteolytic activity of Porphyromonas gingivalis attenuates MCP-1 mRNA expression in LPS-stimulated THP-1 cells. Microb Pathog, 73: 13–18
https://doi.org/10.1016/j.micpath.2014.05.004
10 Curtis M A, Aduse Opoku  J, Rangarajan M ,  Gallagher A ,  Sterne J A ,  Reid C R ,  Evans H E ,  Samuelsson B  (2002). Attenuation of the virulence of Porphyromonas gingivalis by using a specific synthetic Kgp protease inhibitor. Infect Immun, 70(12): 6968–6975
https://doi.org/10.1128/IAI.70.12.6968-6975.2002
11 de Diego I, Veillard  F, Sztukowska M N ,  Guevara T ,  Potempa B ,  Pomowski A ,  Huntington J A ,  Potempa J ,  Gomis-Ruth F X  (2014). Structure and mechanism of cysteine peptidase gingipain K (Kgp), a major virulence factor of Porphyromonas gingivalis in periodontitis. J Biol Chem, 289(46): 32291–32302
https://doi.org/10.1074/jbc.M114.602052
12 Duncan L, Yoshioka  M, Chandad F ,  Grenier D  (2004). Loss of lipopolysaccharide receptor CD14 from the surface of human macrophage-like cells mediated by Porphyromonas gingivalis outer membrane vesicles. Microb Pathog, 36(6): 319–325
https://doi.org/10.1016/j.micpath.2004.02.004
13 Everts V, Beertsen  W, Tigchelaar-Gutter W (1985). The digestion of phagocytosed collagen is inhibited by the proteinase inhibitors leupeptin and E-64. Coll Relat Res, 5(4): 315–336
https://doi.org/10.1016/S0174-173X(85)80021-2
14 Freeman S J, Lloyd  J B (1983). Inhibition of proteolysis in rat yolk sac as a cause of teratogenesis. Effects of leupeptin in vitro and in vivo. J Embryol Exp Morphol, 78: 183–193
15 Gamboa F, Acosta  A, Garcia D A ,  Velosa J ,  Araya N ,  Ledergerber R  (2014). Occurrence of porphyromonas gingivalis and its antibacterial susceptibility to metronidazole and tetracycline in patients with chronic periodontitis. Acta Odontol Latinoam, 27: 137–144
16 Grenier D, Gauthier  P, Plamondon P ,  Nakayama K ,  Mayrand D  (2001). Studies on the aminopeptidase activities of Porphyromonas gingivalis. Oral Microbiol Immunol, 16(4): 212–217
https://doi.org/10.1034/j.1399-302X.2001.160403.x
17 Grenier D, Imbeault  S, Plamondon P ,  Grenier G ,  Nakayama K ,  Mayrand D  (2001). Role of gingipains in growth of Porphyromonas gingivalis in the presence of human serum albumin. Infect Immun, 69(8): 5166–5172
https://doi.org/10.1128/IAI.69.8.5166-5172.2001
18 Grenier D, Roy  S, Chandad F ,  Plamondon P ,  Yoshioka M ,  Nakayama K ,  Mayrand D  (2003). Effect of inactivation of the Arg- and/or Lys-gingipain gene on selected virulence and physiological properties of Porphyromonas gingivalis. Infect Immun, 71(8): 4742–4748
https://doi.org/10.1128/IAI.71.8.4742-4748.2003
19 Hajishengallis G, Lamont  R J (2012). Beyond the red complex and into more complexity: the polymicrobial synergy and dysbiosis (PSD) model of periodontal disease etiology. Mol Oral Microbiol, 27(6): 409–419
https://doi.org/10.1111/j.2041-1014.2012.00663.x
20 Holt S C, Ebersole  J L (2005). Porphyromonas gingivalisTreponema denticola, and Tannerella forsythia: the “red complex”, a prototypepoly bacterial pathogenic consortium in periodontitis. Periodontol 2000, 38(1): 72–122
https://doi.org/10.1111/j.1600-0757.2005.00113.x
21 Houle M A, Grenier  D, Plamondon P ,  Nakayama K  (2003). The collagenase activity of Porphyromonas gingivalis is due to Arg-gingipain. FEMS Microbiol Lett, 221(2): 181–185
https://doi.org/10.1016/S0378-1097(03)00178-2
22 Imamura T, Potempa  J, Pike R N ,  Moore J N ,  Barton M H ,  Travis J  (1995). Effect of free and vesicle-bound cysteine proteinases of Porphyromonas gingivalis on plasma clot formation: implications for bleeding tendency at periodontitis sites. Infect Immun, 63: 4877–4882
23 Islam S A, Seo  M, Lee Y S ,  Moon S S  (2015). Association of periodontitis with insulin resistance, β-cell function, and impaired fasting glucose before onset of diabetes. Endocr J, 2015(62): 981–989
https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ15-0350
24 Kanakdande V, Patil  K P, Nayyar  A S (2015). Comparative evaluation of clinical hematological and systemic inflammatory markers in smokers and non-smokers with chronic periodontitis. Contemp Clin Dent, 6(3): 348–357
https://doi.org/10.4103/0976-237X.161885
25 Katz J, Yang  Q B, Zhang  P, Potempa J ,  Travis J ,  Michalek S M ,  Balkovetz D F  (2002). Hydrolysis of epithelial junctional proteins by Porphyromonas gingivalis gingipains. Infect Immun, 70(5): 2512–2518
https://doi.org/10.1128/IAI.70.5.2512-2518.2002
26 Kesavalu L, Chandrasekar  B, Ebersole J L  (2002). In vivo induction of proinflammatory cytokines in mouse tissue by Porphyromonas gingivalis and Actinobacillus actinomycetemcomitans. Oral Microbiol Immunol, 17(3): 177–180
https://doi.org/10.1034/j.1399-302X.2002.170307.x
27 Khalaf H, Bengtsson  T (2012). Altered T-cell responses by the periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis. PLoS One, 7(9): e45192
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0045192
28 Kieran D, Greensmith  L (2004). Inhibition of calpains, by treatment with leupeptin, improves motoneuron survival and muscle function in models of motoneuron degeneration. Neuroscience, 125(2): 427–439
https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2004.01.046
29 Kitano S, Irimura  K, Sasaki T ,  Abe N, Baba  A, Miyake Y ,  Katunuma N ,  Yamamoto K  (2001). Suppression of gingival inflammation induced by Porphyromonas gingivalis in rats by leupeptin. Jpn J Pharmacol, 85(1): 84–91
https://doi.org/10.1254/jjp.85.84
30 Kondo S I, Kawamura  K, Iwanaga J ,  Hamada M ,  Aoyagi T ,  Maeda K ,  Takeuchi T ,  Umezawa H  (1969). Isolation and characterization of leupeptins produced by Actinomycetes. Chem Pharm Bull (Tokyo), 17(9): 1896–1901
https://doi.org/10.1248/cpb.17.1896
31 Kontani M, Ono  H, Shibata H ,  Okamura Y ,  Tanaka T ,  Fujiwara T ,  Kimura S ,  Hamada S  (1996). Cysteine protease of Porphyromonas gingivalis 381 enhances binding of fimbriae to cultured human fibroblasts and matrix proteins. Infect Immun, 64: 756–762
32 Kuramochi H, Nakata  H, Ishii S  (1979). Mechanism of association of a specific aldehyde inhibitor, leupeptin, with bovine trypsin. J Biochem, 86: 1403–1410
33 Kuula H, Salo  T, Pirila E ,  Tuomainen A M ,  Jauhiainen M ,  Uitto V J ,  Tjaderhane L ,  Pussinen P J ,  Sorsa T  (2009). Local and systemic responses in matrix metalloproteinase 8-deficient mice during Porphyromonas gingivalis-induced periodontitis. Infect Immun, 77(2): 850–859
https://doi.org/10.1128/IAI.00873-08
34 Libby P, Goldberg  A L (1978). Leupeptin, a protease inhibitor, decreases protein degradation in normal and diseased muscles. Science, 199(4328): 534–536
https://doi.org/10.1126/science.622552
35 Lv J, Zhu  Y X, Liu  Y Q, Xue  X (2015). Distinctive pathways characterize A. actinomycetemcomitans and P. gingivalis. Mol Biol Rep, 42(2): 441–449
https://doi.org/10.1007/s11033-014-3785-2
36 Maeda K, Kawamura  K, Kondo S I ,  Aoyagi T ,  Takeuchi T ,  Umezawa H  (1971). The structure and activity of leupeptins and related analogs. J Antibiot (Tokyo), 24(6): 402–404
https://doi.org/10.7164/antibiotics.24.402
37 Marsh P D (2005). Dental plaque: biological significance of a biofilm and community life-style. J Clin Periodontol, 32(s6 Suppl 6): 7–15
https://doi.org/10.1111/j.1600-051X.2005.00790.x
38 McConnell R M ,  York J L ,  Frizzell D ,  Ezell C  (1993). Inhibition studies of some serine and thiol proteinases by new leupeptin analogues. J Med Chem, 36(8): 1084–1089
https://doi.org/10.1021/jm00060a016
39 McCrudden M T ,  Orr D F ,  Yu Y, Coulter  W A, Manning  G, Irwin C R ,  Lundy F T  (2013). LL-37 in periodontal health and disease and its susceptibility to degradation by proteinases present in gingival crevicular fluid. J Clin Periodontol, 40(10): 933–941
https://doi.org/10.1111/jcpe.12141
40 Miyakawa H, Honma  K, Qi M ,  Kuramitsu H K  (2004). Interaction of Porphyromonas gingivalis with low-density lipoproteins: implications for a role for periodontitis in atherosclerosis. J Periodontal Res, 39(1): 1–9
https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.2004.00697.x
41 Nadkarni M A, Chhour  K L, Chapple  C C, Nguyen  K A, Hunter  N (2014). The profile of Porphyromonas gingivalis kgp biotype and fimA genotype mosaic in subgingival plaque samples. FEMS Microbiol Lett, 361(2): 190–194
https://doi.org/10.1111/1574-6968.12631
42 Nakayama M, Inoue  T, Naito M ,  Nakayama K ,  Ohara N  (2015). Attenuation of the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling pathway by Porphyromonas gingivalis gingipains RgpA, RgpB, and Kgp. J Biol Chem, 290(8): 5190–5202
https://doi.org/10.1074/jbc.M114.591610
43 Nylander M, Lindahl  T L, Bengtsson  T, Grenegard M  (2008). The periodontal pathogen Porphyromonas gingivalis sensitises human blood platelets to epinephrine. Platelets, 19(5): 352–358
https://doi.org/10.1080/09537100802056102
44 Otto H H, Schirmeister  T (1997). Cysteine Proteases and Their Inhibitors. Chem Rev, 97(1): 133–172
https://doi.org/10.1021/cr950025u
45 Reynolds M A (2014). Modifiable risk factors in periodontitis: at the intersection of aging and disease. Periodontol 2000, 64(1): 7–19
https://doi.org/10.1111/prd.12047
46 Rubinstein I, Potempa  J, Travis J ,  Gao X P  (2001). Mechanisms mediating Porphyromonas gingivalis gingipain RgpA-induced oral mucosa inflammation in vivo. Infect Immun, 69(2): 1199–1201
https://doi.org/10.1128/IAI.69.2.1199-1201.2001
47 Santos M M, Moreira  R (2007). Michael acceptors as cysteine protease inhibitors. Mini Rev Med Chem, 7(10): 1040–1050
https://doi.org/10.2174/138955707782110105
48 Scheres N, Laine  M L, de Vries  T J, Everts  V, van Winkelhoff A J (2010). Gingival and periodontal ligament fibroblasts differ in their inflammatory response to viable Porphyromonas gingivalis. J Periodontal Res, 45(2): 262–270
https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.2009.01229.x
49 Sheets S M, Potempa  J, Travis J ,  Fletcher H M ,  Casiano C A  (2006). Gingipains from Porphyromonas gingivalis W83 synergistically disrupt endothelial cell adhesion and can induce caspase-independent apoptosis. Infect Immun, 74(10): 5667–5678
https://doi.org/10.1128/IAI.01140-05
50 Sher J H, Stracher  A, Shafiq S A ,  Hardy-Stashin J  (1981). Successful treatment of murine muscular dystrophy with the proteinase inhibitor leupeptin. Proc Natl Acad Sci USA, 78(12): 7742–7744
https://doi.org/10.1073/pnas.78.12.7742
51 Smalley J W, Birss  A J, Szmigielski  B, Potempa J  (2007). Sequential action of R- and K-specific gingipains of Porphyromonas gingivalis in the generation of the haem-containing pigment from oxyhaemoglobin. Arch Biochem Biophys, 465(1): 44–49
https://doi.org/10.1016/j.abb.2007.05.011
52 Socransky S S ,  Haffajee A D ,  Smith C ,  Duff G W  (2000). Microbiological parameters associated with IL-1 gene polymorphisms in periodontitis patients. J Clin Periodontol, 27(11): 810–818
https://doi.org/10.1034/j.1600-051x.2000.027011810.x
53 Suido H, Nakamura  M, Mashimo P A ,  Zambon J J ,  Genco R J  (1986). Arylaminopeptidase activities of oral bacteria. J Dent Res, 65(11): 1335–1340
https://doi.org/10.1177/00220345860650111101
54 Waddington R J ,  Moseley R ,  Embery G  (2000). Reactive oxygen species: a potential role in the pathogenesis of periodontal diseases. Oral Dis, 6(3): 138–151
https://doi.org/10.1111/j.1601-0825.2000.tb00325.x
55 Ximenez-Fyvie L A ,  Haffajee A D ,  Socransky S S  (2000). Microbial composition of supra- and subgingival plaque in subjects with adult periodontitis. J Clin Periodontol, 27(10): 722–732
https://doi.org/10.1034/j.1600-051x.2000.027010722.x
56 Yoshimura F, Nishikata  M, Suzuki T ,  Hoover C I ,  Newbrun E  (1984). Characterization of a trypsin-like protease from the bacterium Bacteroides gingivalis isolated from human dental plaque. Arch Oral Biol, 29(7): 559–564
https://doi.org/10.1016/0003-9969(84)90078-5
57 Yun P L, DeCarlo  A A, Hunter  N (1999). Modulation of major histocompatibility complex protein expression by human gamma interferon mediated by cysteine proteinase-adhesin polyproteins of Porphyromonas gingivalis. Infect Immun, 67: 2986–2995
58 Zhou J, Zhang  J, Chao J  (2012). Porphyromonas gingivalis promotes monocyte migration by activating MMP-9. J Periodontal Res, 47(2): 236–242
https://doi.org/10.1111/j.1600-0765.2011.01427.x
Viewed
Full text


Abstract

Cited

  Shared   
  Discussed