Please wait a minute...
Frontiers of Medicine

ISSN 2095-0217

ISSN 2095-0225(Online)

CN 11-5983/R

Postal Subscription Code 80-967

2018 Impact Factor: 1.847

Front. Med.    2017, Vol. 11 Issue (4) : 490-501
Current advances in the elimination of hepatitis B in China by 2030
Shuye Zhang1, Fusheng Wang2, Zheng Zhang3()
1. Shanghai Public Health Clinical Center and Institute of Biomedical Sciences, Fudan University, Shanghai 200032, China
2. Department of Infectious Diseases, Beijing 302 Hospital, Beijing 100039, China
3. Research Center for Clinical & Translational Medicine, Beijiing 302 Hospital, Beijing 100039, China
 Download: PDF(201 KB)   HTML
 Export: BibTeX | EndNote | Reference Manager | ProCite | RefWorks

With its 78 million chronic carriers, hepatitis B virus (HBV) infection is still one of the leading public health challenges in China. Over the last two decades, China has made great progress on the prevention of HBV transmission through national vaccination programs. Zero transmission from mother to infant has been proposed as the current goal. Available anti-HBV therapy is efficacious in suppressing HBV replication; however, it fails to completely cure patients with chronic hepatitis B and even requires lifelong treatment. To reduce the costs and improve the efficacy, several trials have been recently conducted in China to optimize the current anti-HBV managements. Novel biomarkers were identified to predict treatment outcomes, and new promising treatment strategies were developed. Reports also indicate that coinfections of HBV with other hepatotropic viruses and human immunodeficiency virus are common in China and cause severe liver diseases, which should be recognized early and treated properly. Work is still needed to eliminate hepatitis B in China by 2030.

Keywords HBV      CHB      biomarker      functional cure      coinfection     
Corresponding Author(s): Zheng Zhang   
Just Accepted Date: 30 October 2017   Online First Date: 22 November 2017    Issue Date: 04 December 2017
 Cite this article:   
Shuye Zhang,Fusheng Wang,Zheng Zhang. Current advances in the elimination of hepatitis B in China by 2030[J]. Front. Med., 2017, 11(4): 490-501.
CategoryProjectsMajor findings
Prevention of transmissionHBV vaccine, EPIReduced HBV prevalence among age<15 years to less than 1%
Antiviral treatment in preventing MTITSafe and greatly reduced MTIT to nearly 0
TreatmentEFFORTEvaluated the efficacy and safety of the roadmap strategy and reduced HBV resistance
EXCELDemonstrated the response-guided therapy
OSST or New SwitchIncreases sAg loss and seroconversion
Peg-IFN add-on (ARES, PEGON)Increases eAg and sAg loss and seroconversion
Peg-IFN treatment for inactive sAg carriersIncreases sAg loss and seroconversion
New treatmentHBsAg–HBIG therapeutic vaccine phase III trialNo benefits
preS1 therapeutic vaccine preclinical modelBroke sAg tolerance and increased immune response to sAg
GM-CSF adjuvantIncreased immune responses to sAg in model
E6F6 antibodyRestored immune response to sAg in model
Fecal microbiota transplantationPromoted eAg seroconversion in patients
Core inhibitorsInhibited nucleocapsid assembly
CRISPR/Cas9Mutated or eliminated cccDNA
Predictor markerspgRNARepresented cccDNA, predicted off-treatment of NA timing
Anti-core AbDifferentiated immune status, predicted eAg seroconversion
HBcrAgMarker for cccDNA, predicted treatment outcome and HBV reactivation
New problemsHCV coinfectionDAA treatment induced HBV reactivation
HDV coinfectionWorsened liver disease and NA failure
HEV coinfectionAggravated clinical outcome of HBV infection
HIV coinfectionSevere liver diseases and drug–drug interactions
Elimination of HBVGovernmentMore investment and reduce drug cost
ScientistFind a new functional cure therapy
CliniciansPay more attention on coinfections with other hepatotropic viruses
Tab.1  Recent advances in the clinical research of CHB in China
Fig.1  Functional cure of chronic HBV infection, the challenges, and opportunities. Current therapy is effective in inhibiting viral replication but fails in the control of either HBV antigens or cccDNA. For the functional cure of CHB, novel antivirals or HBV-specific immunotherapy targeting the suppression of both HBsAg and cccDNA are required, which are the key challenges but also mean opportunities.
1 World Health Organizaiton. Global Hepatitis Report 2017. 2017:3
2 Cui F, Zhuang H. Hepatitis B control in China: progress, challenges and strategies. Chin J Vir Dis (Zhongguo Bing Du Bing Za Zhi) 2016; 6: 81–87 (in Chinese)
3 Liao X, Liang Z. Strategy vaccination against Hepatitis B in China. Hum Vaccin Immunother 2015; 11(6): 1534–1539
pmid: 25881006
4 Liang X, Cui F, Hadler S, Wang X, Luo H, Chen Y, Kane M, Shapiro C, Yang W, Wang Y. Origins, design and implementation of the China GAVI project. Vaccine 2013; 31(Suppl 9): J8–J14 pmid: 24331025
5 Wang AL, Qiao YP, Wang LH, Fang LW, Wang F, Jin X, Qiu J, Wang XY, Wang Q, Wu JL, Vermund SH, Song L. Integrated prevention of mother-to-child transmission for human immunodeficiency virus, syphilis and hepatitis B virus in China. Bull World Health Organ 2015; 93(1): 52–56 pmid: 25558108
6 Liang X, Bi S, Yang W, Wang L, Cui G, Cui F, Zhang Y, Liu J, Gong X, Chen Y, Wang F, Zheng H, Wang F, Guo J, Jia Z, Ma J, Wang H, Luo H, Li L, Jin S, Hadler SC, Wang Y. Evaluation of the impact of hepatitis B vaccination among children born during 1992–2005 in China. J Infect Dis 2009; 200(1): 39–47 pmid: 19469708
7 Liang X, Bi S, Yang W, Wang L, Cui G, Cui F, Zhang Y, Liu J, Gong X, Chen Y, Wang F, Zheng H, Wang F, Guo J, Jia Z, Ma J, Wang H, Luo H, Li L, Jin S, Hadler SC, Wang Y. Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China—declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination. Vaccine 2009; 27(47): 6550–6557 pmid: 19729084
8 Cui F, Shen L, Li L, Wang H, Wang F, Bi S, Liu J, Zhang G, Wang F, Zheng H, Sun X, Miao N, Yin Z, Feng Z, Liang X, Wang Y. Prevention of chronic hepatitis B after 3 decades of escalating vaccination policy, China. Emerg Infect Dis 2017; 23(5): 765–772 pmid: 28418296
9 Qu C, Chen T, Fan C, Zhan Q, Wang Y, Lu J, Lu LL, Ni Z, Huang F, Yao H, Zhu J, Fan J, Zhu Y, Wu Z, Liu G, Gao W, Zang M, Wang D, Dai M, Hsia CC, Zhang Y, Sun Z. Efficacy of neonatal HBV vaccination on liver cancer and other liver diseases over 30-year follow-up of the Qidong hepatitis B intervention study: a cluster randomized controlled trial. PLoS Med 2014; 11(12): e1001774 pmid: 25549238
10 Zhuang H. Several issues regarding prevention of mother-to-child transmission of hepatitis B virus. J Clin Hepatol 2016; 32: 2227–2230
11 Zou H, Chen Y, Duan Z, Zhang H, Pan C. Virologic factors associated with failure to passive-active immunoprophylaxis in infants born to HBsAg-positive mothers. J Viral Hepat 2012; 19(2): e18–e25 pmid: 22239517
12 Yi P, Chen R, Huang Y, Zhou RR, Fan XG. Management of mother-to-child transmission of hepatitis B virus: propositions and challenges. J Clin Virol 2016; 77: 32–39 pmid: 26895227
13 Pan CQ, Duan Z, Dai E, Zhang S, Han G, Wang Y, Zhang H, Zou H, Zhu B, Zhao W, Jiang H; China Study Group for the Mother-to-Child Transmission of Hepatitis B. Tenofovir to prevent hepatitis B transmission in mothers with high viral load. N Engl J Med 2016; 374(24): 2324–2334 pmid: 27305192
14 Fan R, Yin X, Liu Z, Liu Z, Lau G, Hou J. A hepatitis B-free generation in China: from dream to reality. Lancet Infect Dis 2016; 16(10): 1103–1105 pmid: 27676339
15 Yu R, Fan R, Hou J. Chronic hepatitis B virus infection: epidemiology, prevention, and treatment in China. Front Med 2014; 8(2): 135–144 pmid: 24810645
16 Zhang W, Xie Q, Ning Q, Dou X, Chen X, Jia J, Xie Y, Ren H. The role of peginterferon in nucleos(t)ide-analogue-treated chronic hepatitis B patients: a review of published literature. J Viral Hepat 2017; 24(8): 618–623 pmid: 28211135
17 Sun J, Xie Q, Tan D, Ning Q, Niu J, Bai X, Fan R, Chen S, Cheng J, Yu Y, Wang H, Xu M, Shi G, Wan M, Chen X, Tang H, Sheng J, Dou X, Shi J, Ren H, Wang M, Zhang H, Gao Z, Chen C, Ma H, Jia J, Hou J. The 104-week efficacy and safety of telbivudine-based optimization strategy in chronic hepatitis B patients: a randomized, controlled study. Hepatology 2014; 59(4): 1283–1292 pmid: 24382690
18 Han M, Jiang J, Hou J, Tan D, Sun Y, Zhao M, Ning Q. Sustained immune control in HBeAg-positive patients who switched from entecavir therapy to pegylated interferon-α2a: 1 year follow-up of the OSST study. Antivir Ther 2016; 21(4): 337–344 pmid: 26734984
19 Ning Q, Han M, Sun Y, Jiang J, Tan D, Hou J, Tang H, Sheng J, Zhao M. Switching from entecavir to PegIFN alfa-2a in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomised open-label trial (OSST trial). J Hepatol 2014; 61(4): 777–784 pmid: 24915612
20 Ren H, Hu P, Chen X, Gong G, Shang J, Zhang W, Li Y, Jiang J, Xie Q, Dou X. Switching to PegIFN a-2a in NUC treated CHB patients (NEW SWITCH study): comparison 48 and 96 weeks. Hepatol Int 2016; 10: O101 (meeting abstract; APASL 2016, Feb 20–24, Tokyo, Japan) 
21 Brouwer WP, Xie Q, Sonneveld MJ, Zhang N, Zhang Q, Tabak F, Streinu-Cercel A, Wang JY, Idilman R, Reesink HW, Diculescu M, Simon K, Voiculescu M, Akdogan M, Mazur W, Reijnders JG, Verhey E, Hansen BE, Janssen HL; ARES Study Group. Adding pegylated interferon to entecavir for hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B: A multicenter randomized trial (ARES study). Hepatology 2015; 61(5): 1512–1522 pmid: 25348661
22 Chi H, Xie Q, Zhang N, Qi X, Chen L, Guo S, Guo Q, Arends P, Wang J, Verhry E, et al.. Final results of Peginterferon Alfa-2b add-on during long-term Nucleos(t)ide Analogue therapy in HBeAg-positive patients- a multicenter randomized controlled trial (PEGON study). Hepatology 2015; 62: 2002 (meeting abstract; AASLD 2015, Nov 13 17, San Francisco, USA)
23 Bourlière M, Rabiega P, Ganne-Carrie N, Serfaty L, Marcellin P, Barthe Y, Thabut D, Guyader D, Hezode C, Picon M, Causse X, Leroy V, Bronowicki JP, Carrieri P, Riachi G, Rosa I, Attali P, Molina JM, Bacq Y, Tran A, Grangé JD, Zoulim F, Fontaine H, Alric L, Bertucci I, Bouvier-Alias M, Carrat F; ANRS HB06 PEGAN Study Group. Effect on HBs antigen clearance of addition of pegylated interferon alfa-2a to nucleos(t)ide analogue therapy versus nucleos(t)ide analogue therapy alone in patients with HBe antigen-negative chronic hepatitis B and sustained undetectable plasma hepatitis B virus DNA: a randomised, controlled, open-label trial. Lancet Gastroenterol Hepatol 2017; 2(3): 177–188 pmid: 28404133
24 Cao Z, Liu Y, Ma L, Lu J, Jin Y, Ren S, He Z, Shen C, Chen X. A potent hepatitis B surface antigen response in subjects with inactive hepatitis B surface antigen carrier treated with pegylated-interferon alpha. Hepatology 2017; 66(4): 1058–1066
25 Sun J, Ma H, Xie Q, Xie Y, Sun Y, Wang H, Shi G, Wan M, Niu J, Ning Q, Yu Y, Zhou H, Cheng J, Kang W, Xie Y, Fan R, Wei L, Zhuang H, Jia J, Hou J. Response-guided peginterferon therapy in patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized controlled study. J Hepatol 2016; 65(4): 674–682 pmid: 27238752
26 Sarin SK, Kumar M, Lau GK, Abbas Z, Chan HL, Chen CJ, Chen DS, Chen HL, Chen PJ, Chien RN, Dokmeci AK, Gane E, Hou JL, Jafri W, Jia J, Kim JH, Lai CL, Lee HC, Lim SG, Liu CJ, Locarnini S, Al Mahtab M, Mohamed R, Omata M, Park J, Piratvisuth T, Sharma BC, Sollano J, Wang FS, Wei L, Yuen MF, Zheng SS, Kao JH. Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a 2015 update. Hepatol Int 2016; 10(1): 1–98 pmid: 26563120
27 Liang TJ, Block TM, McMahon BJ, Ghany MG, Urban S, Guo JT, Locarnini S, Zoulim F, Chang KM, Lok AS. Present and future therapies of hepatitis B: from discovery to cure. Hepatology 2015; 62(6): 1893–1908 pmid: 26239691
28 Li J, Bao M, Ge J, Ren S, Zhou T, Qi F, Pu X, Dou J. Research progress of therapeutic vaccines for treating chronic hepatitis B. Hum Vaccin Immunother 2017; 13(5): 986–997 pmid: 28118084
29 Xu DZ, Zhao K, Guo LM, Li LJ, Xie Q, Ren H, Zhang JM, Xu M, Wang HF, Huang WX, Bai XF, Niu JQ, Liu P, Chen XY, Shen XL, Yuan ZH, Wang XY, Wen YM. A randomized controlled phase IIb trial of antigen-antibody immunogenic complex therapeutic vaccine in chronic hepatitis B patients. PLoS One 2008; 3(7): e2565 pmid: 18596958
30 Xu DZ, Wang XY, Shen XL, Gong GZ, Ren H, Guo LM, Sun AM, Xu M, Li LJ, Guo XH, Zhen Z, Wang HF, Gong HY, Xu C, Jiang N, Pan C, Gong ZJ, Zhang JM, Shang J, Xu J, Xie Q, Wu TF, Huang WX, Li YG, Xu J, Yuan ZH, Wang B, Zhao K, Wen YM; YIC Efficacy Trial Study Team. Results of a phase III clinical trial with an HBsAg-HBIG immunogenic complex therapeutic vaccine for chronic hepatitis B patients: experiences and findings. J Hepatol 2013; 59(3): 450–456 pmid: 23669281
31 Bian Y, Zhang Z, Sun Z, Zhao J, Zhu D, Wang Y, Fu S, Guo J, Liu L, Su L, Wang FS, Fu YX, Peng H. Vaccines targeting PreS1 domain overcome immune tolerance in HBV carrier mice. Hepatology 2017; 66(4): 1067–1082
32 Wang X, Dong A, Xiao J, Zhou X, Mi H, Xu H, Zhang J, Wang B. Overcoming HBV immune tolerance to eliminate HBsAg-positive hepatocytes via pre-administration of GM-CSF as a novel adjuvant for a hepatitis B vaccine in HBV transgenic mice. Cell Mol Immunol 2016; 13(6): 850–861 pmid: 26166767
33 Zhang TY, Yuan Q, Zhao JH, Zhang YL, Yuan LZ, Lan Y, Lo YC, Sun CP, Wu CR, Zhang JF, Zhang Y, Cao JL, Guo XR, Liu X, Mo XB, Luo WX, Cheng T, Chen YX, Tao MH, Shih JW, Zhao QJ, Zhang J, Chen PJ, Yuan YA, Xia NS. Prolonged suppression of HBV in mice by a novel antibody that targets a unique epitope on hepatitis B surface antigen. Gut 2016; 65(4): 658–671 pmid: 26423112
34 Gao Y, Zhang TY, Yuan Q, Xia NS. Antibody-mediated immunotherapy against chronic hepatitis B virus infection. Hum Vaccin Immunother 2017:13(8): 1768–1773
35 Ren YD, Ye ZS, Yang LZ, Jin LX, Wei WJ, Deng YY, Chen XX, Xiao CX, Yu XF, Xu HZ, Xu LZ, Tang YN, Zhou F, Wang XL, Chen MY, Chen LG, Hong MZ, Ren JL, Pan JS. Fecal microbiota transplantation induces hepatitis B virus e-antigen (HBeAg) clearance in patients with positive HBeAg after long-term antiviral therapy. Hepatology 2017; 65(5): 1765–1768 pmid: 28027582
36 Qin N, Yang F, Li A, Prifti E, Chen Y, Shao L, Guo J, Le Chatelier E, Yao J, Wu L, Zhou J, Ni S, Liu L, Pons N, Batto JM, Kennedy SP, Leonard P, Yuan C, Ding W, Chen Y, Hu X, Zheng B, Qian G, Xu W, Ehrlich SD, Zheng S, Li L. Alterations of the human gut microbiome in liver cirrhosis. Nature 2014; 513(7516): 59–64 pmid: 25079328
37 Kang Y, Cai Y. Gut microbiota and hepatitis-B-virus-induced chronic liver disease: implications for faecal microbiota transplantation therapy. J Hosp Infect 2017; 96(4): 342–348 pmid: 28545829
38 Zlotnick A, Venkatakrishnan B, Tan Z, Lewellyn E, Turner W, Francis S. Core protein: a pleiotropic keystone in the HBV lifecycle. Antiviral Res 2015; 121: 82–93 pmid: 26129969
39 Wu S, Zhao Q, Zhang P, Kulp J, Hu L, Hwang N, Zhang J, Block TM, Xu X, Du Y, Chang J, Guo JT. Discovery and mechanistic study of benzamide derivatives that modulate hepatitis B virus capsid assembly. J Virol 2017; 91(16): e00519-17 pmid: 28566379
40 Yang L, Wang YJ, Chen HJ, Shi LP, Tong XK, Zhang YM, Wang GF, Wang WL, Feng CL, He PL, Xu YB, Lu MJ, Tang W, Nan FJ, Zuo JP. Effect of a hepatitis B virus inhibitor, NZ-4, on capsid formation. Antiviral Res 2016; 125: 25–33 pmid: 26611395
41 Wang YJ, Lu D, Xu YB, Xing WQ, Tong XK, Wang GF, Feng CL, He PL, Yang L, Tang W, Hu YH, Zuo JP. A novel pyridazinone derivative inhibits hepatitis B virus replication by inducing genome-free capsid formation. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(11): 7061–7072 pmid: 26349829
42 Tang L, Zhao Q, Wu S, Cheng J, Chang J, Guo JT. The current status and future directions of hepatitis B antiviral drug discovery. Expert Opin Drug Discov 2017; 12(1): 5–15 pmid: 27797587
43 Chinese Society of Hepatology, Chinese Medical Association; Chinese Society of Infectious Diseases, Chinese Medical Association; Hou JL, Wei L. The guideline of prevention and treatment for chronic hepatitis B: a 2015 update. Chin J Hepatol (Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi) 2015; 23(12): 888–905 (in Chinese)
pmid: 26739464
44 Qiu Z, Lin X, Zhou M, Liu Y, Zhu W, Chen W, Zhang W, Guo L, Liu H, Wu G, Huang M, Jiang M, Xu Z, Zhou Z, Qin N, Ren S, Qiu H, Zhong S, Zhang Y, Zhang Y, Wu X, Shi L, Shen F, Mao Y, Zhou X, Yang W, Wu JZ, Yang G, Mayweg AV, Shen HC, Tang G. Design and synthesis of orally bioavailable 4-methyl heteroaryldihydropyrimidine based hepatitis B virus (HBV) capsid inhibitors. J Med Chem 2016; 59(16): 7651–7666 pmid: 27458651
45 Qiu Z, Lin X, Zhang W, Zhou M, Guo L, Kocer B, Wu G, Zhang Z, Liu H, Shi H, Kou B, Hu T, Hu Y, Huang M, Yan SF, Xu Z, Zhou Z, Qin N, Wang YF, Ren S, Qiu H, Zhang Y, Zhang Y, Wu X, Sun K, Zhong S, Xie J, Ottaviani G, Zhou Y, Zhu L, Tian X, Shi L, Shen F, Mao Y, Zhou X, Gao L, Young JAT, Wu JZ, Yang G, Mayweg AV, Shen HC, Tang G, Zhu W. Discovery and pre-clinical characterization of third-generation 4-H heteroaryldihydropyrimidine (HAP) analogues as hepatitis B virus (HBV) capsid inhibitors. J Med Chem 2017; 60(8): 3352–3371 pmid: 28339215
46 Pei Y, Wang C, Yan SF, Liu G. Past, current, and future developments of therapeutic agents for treatment of chronic hepatitis B virus infection. J Med Chem 2017; 60(15): 6461–6479 pmid: 28383274
47 Ren Q, Liu X, Luo Z, Li J, Wang C, Goldmann S, Zhang J, Zhang Y. Discovery of hepatitis B virus capsid assembly inhibitors leading to a heteroaryldihydropyrimidine based clinical candidate (GLS4). Bioorg Med Chem 2017; 25(3): 1042–1056 pmid: 28082068
48 Chen J, Zhang W, Lin J, Wang F, Wu M, Chen C, Zheng Y, Peng X, Li J, Yuan Z. An efficient antiviral strategy for targeting hepatitis B virus genome using transcription activator-like effector nucleases. Mol Ther 2014; 22(2): 303–311 pmid: 24025750
49 Liu X, Hao R, Chen S, Guo D, Chen Y. Inhibition of hepatitis B virus by the CRISPR/Cas9 system via targeting the conserved regions of the viral genome. J Gen Virol 2015; 96(8): 2252–2261 pmid: 25904148
50 Dong C, Qu L, Wang H, Wei L, Dong Y, Xiong S. Targeting hepatitis B virus cccDNA by CRISPR/Cas9 nuclease efficiently inhibits viral replication. Antiviral Res 2015; 118: 110–117 pmid: 25843425
51 Wang J, Xu ZW, Liu S, Zhang RY, Ding SL, Xie XM, Long L, Chen XM, Zhuang H, Lu FM. Dual gRNAs guided CRISPR/Cas9 system inhibits hepatitis B virus replication. World J Gastroenterol 2015; 21(32): 9554–9565 pmid: 26327763
52 Li H, Sheng C, Wang S, Yang L, Liang Y, Huang Y, Liu H, Li P, Yang C, Yang X, Jia L, Xie J, Wang L, Hao R, Du X, Xu D, Zhou J, Li M, Sun Y, Tong Y, Li Q, Qiu S, Song H. Removal of integrated hepatitis B virus DNA using CRISPR-Cas9. Front Cell Infect Microbiol 2017; 7: 91 pmid: 28382278
53 Wang J, Chen R, Zhang R, Ding S, Zhang T, Yuan Q, Guan G, Chen X, Zhang T, Zhuang H, Nunes F, Block T, Liu S, Duan Z, Xia N, Xu Z, Lu F. The gRNA-miRNA-gRNA ternary cassette combining CRISPR/Cas9 with RNAi approach strongly inhibits hepatitis B virus replication. Theranostics 2017; 7(12): 3090–3105 pmid: 28839466
54 Zoulim F, Lebossé F, Levrero M. Current treatments for chronic hepatitis B virus infections. Curr Opin Virol 2016; 18: 109–116 pmid: 27318098
55 Wang J, Shen T, Huang X, Kumar GR, Chen X, Zeng Z, Zhang R, Chen R, Li T, Zhang T, Yuan Q, Li PC, Huang Q, Colonno R, Jia J, Hou J, McCrae MA, Gao Z, Ren H, Xia N, Zhuang H, Lu F. Serum hepatitis B virus RNA is encapsidated pregenome RNA that may be associated with persistence of viral infection and rebound. J Hepatol 2016; 65(4): 700–710 pmid: 27245431
56 Lu FM, Wang J, Chen XM, Jiang JN, Zhang WH, Zhao JM, Ren H, Hou JL, Xia NS. The potential use of serum HBV RNA to guide the functional cure of chronic hepatitis B. Chin J Hepatol (Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi) 2017; 25(2): 105–110 (in Chinese) 
pmid: 28297795
57 Li A, Yuan Q, Huang Z, Fan J, Guo R, Lou B, Zheng Q, Ge S, Chen Y, Su Z, Yeo AE, Chen Y, Zhang J, Xia N. Novel double-antigen sandwich immunoassay for human hepatitis B core antibody. Clin Vaccine Immunol 2010; 17(3): 464–469 pmid: 20107008
58 Song LW, Liu PG, Liu CJ, Zhang TY, Cheng XD, Wu HL, Yang HC, Hao XK, Yuan Q, Zhang J, Kao JH, Chen DS, Chen PJ, Xia NS. Quantitative hepatitis B core antibody levels in the natural history of hepatitis B virus infection. Clin Microbiol Infect 2015; 21(2): 197–203 pmid: 25658546
59 Yuan Q, Song LW, Cavallone D, Moriconi F, Cherubini B, Colombatto P, Oliveri F, Coco BA, Ricco G, Bonino F, Shih JW, Xia NS, Brunetto MR. Total hepatitis B core antigen antibody, a quantitative non-invasive marker of hepatitis B virus induced liver disease. PLoS One 2015; 10(6): e0130209 pmid: 26115521
60 Fan R, Sun J, Yuan Q, Xie Q, Bai X, Ning Q, Cheng J, Yu Y, Niu J, Shi G, Wang H, Tan D, Wan M, Chen S, Xu M, Chen X, Tang H, Sheng J, Lu F, Jia J, Zhuang H, Xia N, Hou J; Chronic Hepatitis B Study Consortium. Baseline quantitative hepatitis B core antibody titre alone strongly predicts HBeAg seroconversion across chronic hepatitis B patients treated with peginterferon or nucleos(t)ide analogues. Gut 2016; 65(2): 313–320 pmid: 25586058
61 Höner Zu Siederdissen C, Maasoumy B, Cornberg M. What is new on HBsAg and other diagnostic markers in HBV infection? Best Pract Res Clin Gastroenterol 2017; 31(3): 281–289 pmid: 28774410
62 Chen EQ, Feng S, Wang ML, Liang LB, Zhou LY, Du LY, Yan LB, Tao CM, Tang H. Serum hepatitis B core-related antigen is a satisfactory surrogate marker of intrahepatic covalently closed circular DNA in chronic hepatitis B. Sci Rep 2017; 7(1): 173 pmid: 28282964
63 Wong DK, Seto WK, Cheung KS, Chong CK, Huang FY, Fung J, Lai CL, Yuen MF. Hepatitis B virus core-related antigen as a surrogate marker for covalently closed circular DNA. Liver Int 2017; 37(7): 995–1001 pmid: 27992681
64 Song G, Yang R, Rao H, Feng B, Ma H, Jin Q, Wei L. Serum HBV core-related antigen is a good predictor for spontaneous HBeAg seroconversion in chronic hepatitis B patients. J Med Virol 2017; 89(3): 463–468 pmid: 27505145
65 van Campenhout MJ, Brouwer WP, van Oord GW, Xie Q, Zhang Q, Zhang N, Guo S, Tabak F, Streinu-Cercel A, Wang J, Pas SD, Sonneveld MJ, de Knegt RJ, Boonstra A, Hansen BE, Janssen HL. Hepatitis B core-related antigen levels are associated with response to entecavir and peginterferon add-on therapy in hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B patients. Clin Microbiol Infect 2016; 22(6): 571.e5–571.e9 pmid: 26898481
66 Ma H, Yang RF, Li XH, Jin Q, Wei L. HBcrAg identifies patients failing to achieve HBeAg seroconversion treated with pegylated interferon alfa-2b. Chin Med J (Engl) 2016; 129(18): 2212–2219 pmid: 27625094
67 Riveiro-Barciela M, Bes M, Rodríguez-Frías F, Tabernero D, Ruiz A, Casillas R, Vidal-González J, Homs M, Nieto L, Sauleda S, Esteban R, Buti M. Serum hepatitis B core-related antigen is more accurate than hepatitis B surface antigen to identify inactive carriers, regardless of hepatitis B virus genotype. Clin Microbiol Infect 2 017 Mar 11 [Epub ahead of print] 10.1016/j.cmi.2017.03.003 pmid: 28288829
68 Cheung KS, Seto WK, Wong DK, Lai CL, Yuen MF. Relationship between HBsAg, HBcrAg and hepatocellular carcinoma in patients with undetectable HBV DNA under nucleos(t)ide therapy. J Viral Hepat 2017; 24(8): 654–661 pmid: 28185363
69 Zhang ZQ, Lu W, Wang YB, Weng QC, Zhang ZY, Yang ZQ, Feng YL. Measurement of the hepatitis B core-related antigen is valuable for predicting the pathological status of liver tissues in chronic hepatitis B patients. J Virol Methods 2016; 235: 92–98 pmid: 27230224
70 Seto WK, Wong DH, Chan TY, Hwang YY, Fung J, Liu KS, Gill H, Lam YF, Cheung KS, Lie AK, Lai CL, Kwong YL, Yuen MF. Association of hepatitis B core-related antigen with hepatitis B virus reactivation in occult viral carriers undergoing high-risk immunosuppressive therapy. Am J Gastroenterol 2016; 111(12): 1788–1795 pmid: 27644733
71 Chen G, Wang C, Chen J, Ji D, Wang Y, Wu V, Karlberg J, Lau G. Hepatitis B reactivation in hepatitis B and C coinfected patients treated with antiviral agents: a systematic review and meta-analysis. Hepatology 2017; 66(1): 13–26 pmid: 28195337
72 Wang C, Ji D, Chen J, Shao Q, Li B, Liu J, Wu V, Wong A, Wang Y, Zhang X, Lu L, Wong C, Tsang S, Zhang Z, Sun J, Hou J, Chen G, Lau G. Hepatitis due to reactivation of hepatitis B virus in endemic areas among patients with hepatitis C treated with direct-acting antiviral agents. Clin Gastroenterol Hepatol 2017; 15(1): 132–136 pmid: 27392759
73 Cheng X, Block P, Xia Y, Liang TJ. Hepatitis B virus replicates without being sensed by the innate immunity of the infected cells. 2016 International HBV Meeting.  Sep 21–24, 2016, Seoul, Korea. Oral presentation abstract 119
74 Mutz P, Metz P, Lempp F, Bender S, Qu B, Schoneweis K, Restuccia A, Koschny R, Polychronidis G, Schemmer P, Baumert T, Urban S, Bartenschlager R. HBV bypasses the innate immune system and does not protect HCV against the antiviral effect of IFN. 2016 International HBV Meeting.  Sep 21–24, 2016, Seoul, Korea. Oral presentation abstract 120
75 Sureau C, Negro F. The hepatitis delta virus: replication and pathogenesis. J Hepatol 2016; 64(1 Suppl): S102–S116 pmid: 27084031
76 Lempp FA, Ni Y, Urban S. Hepatitis delta virus: insights into a peculiar pathogen and novel treatment options. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 13(10): 580–589 pmid: 27534692
77 Chen F, Zhang J, Guo F, Wen B, Luo S, Yuan D, Lin Y, Ou W, Tang P, Dai G, Li F, Liu W, Qu X. Hepatitis B, C, and D virus infection showing distinct patterns between injection drug users and the general population. J Gastroenterol Hepatol 2017; 32(2): 515– 520 pmid: 27248508
78 Liao B, Zhang F, Lin S, He H, Liu Y, Zhang J, Xu Y, Yi J, Chen Y, Liu H, Wang Z, Cai W. Epidemiological, clinical and histological characteristics of HBV/HDV co-infection: a retrospective cross-sectional study in Guangdong, China. PLoS One 2014; 9(12): e115888 pmid: 25532128
79 Chen X, Oidovsambuu O, Liu P, Grosely R, Elazar M, Winn VD, Fram B, Boa Z, Dai H, Dashtseren B, Yagaanbuyant D, Genden Z, Dashdorj N, Bungert A, Dashdorj N, Glenn JS. A novel quantitative microarray antibody capture (Q-MAC) assay identifies an extremely high HDV prevalence amongst HBV infected Mongolians. Hepatology2016 Nov 23. [Epub ahead of print] pmid: 27880976
80 Wang X, Li M, Li S, Wu T, Zhang J, Xia N, Zhao Q. Prophylaxis against hepatitis E: at risk populations and human vaccines. Expert Rev Vaccines 2016; 15(7): 815–827 pmid: 26775537
81 Zhu FC, Huang SJ, Wu T, Zhang XF, Wang ZZ, Ai X, Yan Q, Yang CL, Cai JP, Jiang HM, Wang YJ, Ng MH, Zhang J, Xia NS. Epidemiology of zoonotic hepatitis E: a community-based surveillance study in a rural population in China. PLoS One 2014; 9(1): e87154 pmid: 24498033
82 Zhang S, Chen C, Peng J, Li X, Zhang D, Yan J, Zhang Y, Lu C, Xun J, Li W, Ling Y, Huang Y, Chen L. Investigation of underlying comorbidities as risk factors for symptomatic human hepatitis E virus infection. Aliment Pharmacol Ther 2017; 45(5): 701–713 pmid: 28078736
83 Shi Y, Yang Y, Hu Y, Wu W, Yang Q, Zheng M, Zhang S, Xu Z, Wu Y, Yan H, Chen Z. Acute-on-chronic liver failure precipitated by hepatic injury is distinct from that precipitated by extrahepatic insults. Hepatology 2015; 62(1): 232–242 pmid: 25800029
84 Chen C, Zhang SY, Zhang DD, Li XY, Zhang YL, Li WX, Yan JJ, Wang M, Xun JN, Lu C, Ling Y, Huang YX, Chen L. Clinical features of acute hepatitis E super-infections on chronic hepatitis B. World J Gastroenterol 2016; 22(47): 10388–10397 pmid: 28058019
85 Zhang F, Zhu H, Wu Y, Dou Z, Zhang Y, Kleinman N, Bulterys M, Wu Z, Ma Y, Zhao D, Liu X, Fang H, Liu J, Cai WP, Shang H. HIV, hepatitis B virus, and hepatitis C virus co-infection in patients in the China National Free Antiretroviral Treatment Program, 2010-12: a retrospective observational cohort study. Lancet Infect Dis 2014; 14(11): 1065–1072 pmid: 25303841
86 Wu S, Yan P, Yang T, Wang Z, Yan Y. Epidemiological profile and risk factors of HIV and HBV/HCV co-infection in Fujian Province, southeastern China. J Med Virol 2017; 89(3): 443–449 pmid: 27552721
87 Yang T, Chen Q, Li D, Wang T, Gou Y, Wei B, Tao C. High prevalence of syphilis, HBV and HCV co-infection, and low rate of effective vaccination against hepatitis B in HIV-infected patients in West China hospital. J Med Virol2017 Aug 9. [Epub ahead of print] pmid: 28792076
88 Xie J, Han Y, Qiu Z, Li Y, Li Y, Song X, Wang H, Thio CL, Li T. Prevalence of hepatitis B and C viruses in HIV-positive patients in China: a cross-sectional study. J Int AIDS Soc 2016; 19(1):  20659 pmid: 26979535
89 Huang SM, Cai WP, Hu FY, Lan Y, Liao BL, Chen YP, Tang XP. Epidemiological and clinical characteristics of hepatitis B virus in HIV-infected patients in Guangdong, China. Int J STD AIDS 2016; 27(10): 890–897 pmid: 26384940
90 Singh KP, Crane M, Audsley J, Avihingsanon A, Sasadeusz J, Lewin SR. HIV-hepatitis B virus coinfection: epidemiology, pathogenesis, and treatment. AIDS 2017; 31(15): 2035–2052 pmid: 28692539
91 Li Y, Xie J, Han Y, Wang H, Zhu T, Wang N, Lv W, Guo F, Qiu Z, Li Y, Du S, Song X, Thio CL, Li T. Lamivudine monotherapy-based cART is efficacious for HBV treatment in HIV/HBV coinfection when baseline HBV DNA<20,000 IU/mL. J Acquir Immune Defic Syndr 2016; 72(1): 39–45 pmid: 26745828
92 Jiao Y, Li N, Chen X, Zhang T, Li H, Li W, Huang X, Liu Z, Zhang Y, Wu H. Acute HIV infection is beneficial for controlling chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2015; 60(1): 128–134 pmid: 25205770
[1] Solmaz Ohadian Moghadam, Seyed Ali Momeni. Human microbiome and prostate cancer development: current insights into the prevention and treatment[J]. Front. Med., 2021, 15(1): 11-32.
[2] Weiqi Rong, Yang Zhang, Lei Yang, Lin Feng, Baojun Wei, Fan Wu, Liming Wang, Yanning Gao, Shujun Cheng, Jianxiong Wu, Ting Xiao. Post-surgical resection prognostic value of combined OPN, MMP7, and PSG9 plasma biomarkers in hepatocellular carcinoma[J]. Front. Med., 2019, 13(2): 250-258.
[3] Chenyang Wang, Qiurong Li, Jieshou Li. Gut microbiota and its implications in small bowel transplantation[J]. Front. Med., 2018, 12(3): 239-248.
[4] Xiaohong Shi, Xuefei Wang, Xixi Xu, Yongliang Feng, Shuzhen Li, Shuying Feng, Bo Wang, Suping Wang. Impact of HBV replication in peripheral blood mononuclear cell on HBV intrauterine transmission[J]. Front. Med., 2017, 11(4): 548-553.
[5] Fengmin Lu, Jie Wang, Xiangmei Chen, Dongping Xu, Ningshao Xia. Potential use of serum HBV RNA in antiviral therapy for chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide analogs[J]. Front. Med., 2017, 11(4): 502-508.
[6] Changlin Cao, Jingxian Gu, Jingyao Zhang. Soluble triggering receptor expressed on myeloid cell-1 (sTREM-1): a potential biomarker for the diagnosis of infectious diseases[J]. Front. Med., 2017, 11(2): 169-177.
[7] Lei Huang,Aman Xu. Detection of digestive malignancies and post-gastrectomy complications via gastrointestinal fluid examination[J]. Front. Med., 2017, 11(1): 20-31.
[8] Yi Cao. Environmental pollution and DNA methylation: carcinogenesis, clinical significance, and practical applications[J]. Front. Med., 2015, 9(3): 261-274.
[9] Feng Wang,Chen Chen,Daowen Wang. Circulating microRNAs in cardiovascular diseases: from biomarkers to therapeutic targets[J]. Front. Med., 2014, 8(4): 404-418.
[10] Jonathan Skupsky,Ke-Qin Hu. Current hepatitis B treatment guidelines and future research directions[J]. Front. Med., 2014, 8(2): 145-157.
[11] Du Yan, Han Xue, Pu Rui, Xie Jiaxin, Zhang Yuwei, Cao Guangwen. Association of miRNA-122-binding site polymorphism at the interleukin-1 α gene and its interaction with hepatitis B virus mutations with hepatocellular carcinoma risk[J]. Front. Med., 2014, 8(2): 217-226.
[12] Yong-Yuan Zhang,Ke-Qin Hu,Zhongping Duan. New perspective on the natural course of chronic HBV infection[J]. Front. Med., 2014, 8(2): 129-134.
[13] Lunxiu Qin. Osteopontin is a promoter for hepatocellular carcinoma metastasis: a summary of 10 years of studies[J]. Front Med, 2014, 8(1): 24-32.
[14] Xiao Liu, Hui Ren, Daizhi Peng. Sepsis biomarkers: an omics perspective[J]. Front Med, 2014, 8(1): 58-67.
[15] Chuanbao Zhang, Zhaoshi Bao, Wei Zhang, Tao Jiang. Progress on molecular biomarkers and classification of malignant gliomas[J]. Front Med, 2013, 7(2): 150-156.
Full text