Please wait a minute...
Shopping Cart Email List Chinese
Advanced Search Fig/Tab
Frontiers in Biology

ISSN 1674-7984

ISSN 1674-7992(Online)

CN 11-5892/Q

Featured Articles  |  Most Downloaded  |  Most Reading
Online Submission Subscribe to Our RSS Content Feed
Front. Biol.    2015, Vol. 10 Issue (6) : 475-486    https://doi.org/10.1007/s11515-015-1385-8
REVIEW
Smoothened regulation in response to Hedgehog stimulation
Kai Jiang,Jianhang Jia()
Markey Cancer Center, Department of Molecular and Cellular Biochemistry, University of Kentucky College of Medicine, Lexington, KY 40536, USA
 Download: PDF(595 KB)   HTML
 Export: BibTeX | EndNote | Reference Manager | ProCite | RefWorks
Abstract

The Hedgehog (Hh) signaling pathway play critical roles in embryonic development and adult tissue homeostasis. A critical step in Hh signal transduction is how Hh receptor Patched (Ptc) inhibits the atypical G protein-coupled receptor Smoothened (Smo) in the absence of Hh and how this inhibition is release by Hh stimulation. It is unlikely that Ptc inhibits Smo by direct interaction. Here we discuss how Hh regulates the phosphorylation and ubiquitination of Smo, leading to cell surface and ciliary accumulation of Smo in Drosophila and vertebrate cells, respectively. In addition, we discuss how PI(4)P phospholipid acts in between Ptc and Smo to regulate Smo phosphorylation and activation in response to Hh stimulation.
Keywords Hh signaling      phospholipid      phosphorylation      Smo      ubiquitination      signal transduction     
Corresponding Author(s): Jianhang Jia   
Just Accepted Date: 06 January 2016   Online First Date: 19 January 2016    Issue Date: 26 January 2016
 Cite this article:   
Kai Jiang,Jianhang Jia. Smoothened regulation in response to Hedgehog stimulation[J]. Front. Biol., 2015, 10(6): 475-486.
 URL:  
https://academic.hep.com.cn/fib/EN/10.1007/s11515-015-1385-8
https://academic.hep.com.cn/fib/EN/Y2015/V10/I6/475
Fig.1  The regulation of Smo phosphorylation and ubiquitination in Drosophila and mammalian Hh signaling pathways. (A) Schematic drawings of Drosophila Hh signaling. In the absence of Hh (left panel), Ptc inhibits Smo. Smo is ubiquitinated at multiple residues among its C-tail, resulting in endocytosis and degradation by both lysosome- and proteasome-dependent pathways. Full-length Ci (CiF) undergoes proteolytic processing to generate a truncated repressor form (CiR), which blocks the expression of Hh target genes. In the presence of Hh (right panel), binding of Hh to Ptc releases its inhibition on Smo and triggers phosphorylation of Smo by multiple kinases (PKA, CK1, CK2, Gprk2 and aPKC), leading to Smo cell surface accumulation, dimerization and activation, thus the conversion of CiF into the activator form CiA. (B) Schematic drawings of mammalian Hh signaling in the cilium. In the absence of Shh (left panel), Smo is excluded from the primary cilium, where Ptc resides to inhibit Hh signaling. In the presence of Shh (right panel), binding of Shh to Ptc leading its departure from primary cilium, where Smo is accumulated, phosphorylated, dimerized and activated. The active forms of Gli (GliA) induce Hh target gene expression.
Fig.2  PI(4)P regulates the phosphorylation and ciliary accumulation of Smo. Models are based on studies from recent publications. (A) Smo regulation in the absence of Hh. In Drosophila (left panel), Stt4 has low whereas Sac1 has high activity, resulting in low levels of PI(4)P that interacts with Ptc. In vertebrate cilium (right panel), Ptc1/2 and Grp161 localize in the cilium to inhibit Hh signaling. PI(4,5)P2 accumulates in the cilium but PI(4)P does not. (B) Smo regulation in the presence of Hh. In Drosophila (left panel), Hh promotes the production of PI(4)P by activating Stt4 and inactivating Sac1. PI(4)P is also released from Ptc upon Hh stimulation, allowing PI(4)P to bind and activate Smo through promoting Smo phosphorylation and dimerization. In the vertebrate cilium (right panel), PI(4)P levels are elevated by Shh, which promote Smo phosphorylation and ciliary accumulation. PI(4)P elevated by Shh inhibits the ciliary localization of Ptc1/2.
1 Aikin  R A, Ayers  K L, Thérond  P P (2008). The role of kinases in the Hedgehog signalling pathway. EMBO Rep, 9(4): 330–336
https://doi.org/10.1038/embor.2008.38 pmid: 18379584
2 Alcedo  J, Ayzenzon  M, Von Ohlen  T, Noll  M, Hooper  J E (1996). The Drosophila smoothened gene encodes a seven-pass membrane protein, a putative receptor for the hedgehog signal. Cell, 86(2): 221–232
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80094-X pmid: 8706127
3 Apionishev  S, Katanayeva  N M, Marks  S A, Kalderon  D, Tomlinson  A (2005). Drosophila Smoothened phosphorylation sites essential for Hedgehog signal transduction. Nat Cell Biol, 7(1): 86–92
https://doi.org/10.1038/ncb1210 pmid: 15592457
4 Arensdorf  A M, Marada  S, Ogden  S K (2015). Smoothened Regulation: A Tale of Two Signals. Trends Pharmacol Sci, 37(1): 62–72
pmid: 26432668
5 Atwood  S X, Li  M, Lee  A, Tang  J Y, Oro  A E (2013). GLI activation by atypical protein kinase C i/l regulates the growth of basal cell carcinomas. Nature, 494(7438): 484–488
https://doi.org/10.1038/nature11889 pmid: 23446420
6 Atwood  S X, Sarin  K Y, Whitson  R J, Li  J R, Kim  G, Rezaee  M, Ally  M S, Kim  J, Yao  C, Chang  A L, Oro  A E, Tang  J Y (2015). Smoothened variants explain the majority of drug resistance in basal cell carcinoma. Cancer Cell, 27(3): 342–353
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.02.002 pmid: 25759020
7 Balla  T (2013). Phosphoinositides: tiny lipids with giant impact on cell regulation. Physiol Rev, 93(3): 1019–1137
https://doi.org/10.1152/physrev.00028.2012 pmid: 23899561
8 Balmer  S, Dussert  A, Collu  G M, Benitez  E, Iomini  C, Mlodzik  M (2015). Components of intraflagellar transport complex A function independently of the cilium to regulate canonical Wnt signaling in Drosophila. Dev Cell, 34(6): 705–718
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2015.07.016 pmid: 26364750
9 Bielas  S L, Silhavy  J L, Brancati  F, Kisseleva  M V, Al-Gazali  L, Sztriha  L, Bayoumi  R A, Zaki  M S, Abdel-Aleem  A, Rosti  R O, Kayserili  H, Swistun  D, Scott  L C, Bertini  E, Boltshauser  E, Fazzi  E, Travaglini  L, Field  S J, Gayral  S, Jacoby  M, Schurmans  S, Dallapiccola  B, Majerus  P W, Valente  E M, Gleeson  J G (2009). Mutations in INPP5E, encoding inositol polyphosphate-5-phosphatase E, link phosphatidyl inositol signaling to the ciliopathies. Nat Genet, 41(9): 1032–1036
https://doi.org/10.1038/ng.423 pmid: 19668216
10 Briscoe  J, Thérond  P P (2013). The mechanisms of Hedgehog signalling and its roles in development and disease. Nat Rev Mol Cell Biol, 14(7): 416–429
https://doi.org/10.1038/nrm3598 pmid: 23719536
11 Buonamici  S, Williams  J, Morrissey  M, Wang  A, Guo  R, Vattay  A, Hsiao  K, Yuan  J, Green  J, Ospina  B, Yu  Q, Ostrom  L, Fordjour  P, Anderson  D L, Monahan  J E, Kelleher  J F, Peukert  S, Pan  S, Wu  X, Maira  S M, García-Echeverría  C, Briggs  K J, Watkins  D N, Yao  Y M, Lengauer  C, Warmuth  M, Sellers  W R, Dorsch  M (2010). Interfering with resistance to smoothened antagonists by inhibition of the PI3K pathway in medulloblastoma. Sci Transl Med, 2(51): 51ra70
https://doi.org/10.1126/scitranslmed.3001599 pmid: 20881279
12 Callejo  A, Culi  J, Guerrero  I (2008). Patched, the receptor of Hedgehog, is a lipoprotein receptor. Proc Natl Acad Sci USA, 105(3): 912–917
https://doi.org/10.1073/pnas.0705603105 pmid: 18198278
13 Camp  D, Currie  K, Labbé  A, van Meyel  D J, Charron  F (2010). Ihog and Boi are essential for Hedgehog signaling in Drosophila. Neural Dev, 5(1): 28
https://doi.org/10.1186/1749-8104-5-28 pmid: 21044292
14 Casali  A, Struhl  G (2004). Reading the Hedgehog morphogen gradient by measuring the ratio of bound to unbound Patched protein. Nature, 431(7004): 76–80
https://doi.org/10.1038/nature02835 pmid: 15300262
15 Casso  D J, Liu  S, Iwaki  D D, Ogden  S K, Kornberg  T B (2008). A screen for modifiers of hedgehog signaling in Drosophila melanogaster identifies swm and mts. Genetics, 178(3): 1399–1413
https://doi.org/10.1534/genetics.107.081638 pmid: 18245841
16 Chávez  M, Ena  S, Van Sande  J, de Kerchove d’Exaerde  A, Schurmans  S, Schiffmann  S N (2015). Modulation of ciliary phosphoinositide content regulates trafficking and sonic Hedgehog signaling output. Dev Cell, 34(3): 338–350
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2015.06.016 pmid: 26190144
17 Chen  C H, von Kessler  D P, Park  W, Wang  B, Ma  Y, Beachy  P A (1999). Nuclear trafficking of Cubitus interruptus in the transcriptional regulation of Hedgehog target gene expression. Cell, 98(3): 305–316
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81960-1 pmid: 10458606
18 Chen  Y, Jiang  J (2013). Decoding the phosphorylation code in Hedgehog signal transduction. Cell Res, 23(2): 186–200
https://doi.org/10.1038/cr.2013.10 pmid: 23337587
19 Chen  Y, Li  S, Tong  C, Zhao  Y, Wang  B, Liu  Y, Jia  J, Jiang  J (2010). G protein-coupled receptor kinase 2 promotes high-level Hedgehog signaling by regulating the active state of Smo through kinase-dependent and kinase-independent mechanisms in Drosophila. Genes Dev, 24(18): 2054–2067
https://doi.org/10.1101/gad.1948710 pmid: 20844016
20 Chen  Y, Sasai  N, Ma  G, Yue  T, Jia  J, Briscoe  J, Jiang  J (2011). Sonic Hedgehog dependent phosphorylation by CK1α and GRK2 is required for ciliary accumulation and activation of smoothened. PLoS Biol, 9(6): e1001083
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001083 pmid: 21695114
21 Corbit  K C, Aanstad  P, Singla  V, Norman  A R, Stainier  D Y, Reiter  J F (2005). Vertebrate Smoothened functions at the primary cilium. Nature, 437(7061): 1018–1021
https://doi.org/10.1038/nature04117 pmid: 16136078
22 DeCaen  P G, Delling  M, Vien  T N, Clapham  D E (2013). Direct recording and molecular identification of the calcium channel of primary cilia. Nature, 504(7479): 315–318
https://doi.org/10.1038/nature12832 pmid: 24336289
23 Delling  M, DeCaen  P G, Doerner  J F, Febvay  S, Clapham  D E (2013). Primary cilia are specialized calcium signalling organelles. Nature, 504(7479): 311–314
https://doi.org/10.1038/nature12833 pmid: 24336288
24 Denef  N, Neubüser  D, Perez  L, Cohen  S M (2000). Hedgehog induces opposite changes in turnover and subcellular localization of patched and smoothened. Cell, 102(4): 521–531
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)00056-8 pmid: 10966113
25 Di Paolo  G, De Camilli  P (2006). Phosphoinositides in cell regulation and membrane dynamics. Nature, 443(7112): 651–657
https://doi.org/10.1038/nature05185 pmid: 17035995
26 Dorn  K V, Hughes  C E, Rohatgi  R (2012). A Smoothened-Evc2 complex transduces the Hedgehog signal at primary cilia. Dev Cell, 23(4): 823–835
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2012.07.004 pmid: 22981989
27 Du  J, Zhang  J, Su  Y, Liu  M, Ospina  J K, Yang  S, Zhu  A J (2011). In vivo RNAi screen reveals neddylation genes as novel regulators of Hedgehog signaling. PLoS ONE, 6(9): e24168
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0024168 pmid: 21931660
28 Dussillol-Godar  F, Brissard-Zahraoui  J, Limbourg-Bouchon  B, Boucher  D, Fouix  S, Lamour-Isnard  C, Plessis  A, Busson  D (2006). Modulation of the Suppressor of fused protein regulates the Hedgehog signaling pathway in Drosophila embryo and imaginal discs. Dev Biol, 291(1): 53–66
https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2005.12.004 pmid: 16413525
29 Eaton  S (2008). Multiple roles for lipids in the Hedgehog signalling pathway. Nat Rev Mol Cell Biol, 9(6): 437–445
https://doi.org/10.1038/nrm2414 pmid: 18500255
30 Fan  J, Jiang  K, Liu  Y, Jia  J (2013). Hrs promotes ubiquitination and mediates endosomal trafficking of smoothened in Drosophila hedgehog signaling. PLoS ONE, 8(11): e79021
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0079021 pmid: 24244405
31 Fan  J, Liu  Y, Jia  J (2012). Hh-induced Smoothened conformational switch is mediated by differential phosphorylation at its C-terminal tail in a dose- and position-dependent manner. Dev Biol, 366(2): 172–184
https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2012.04.007 pmid: 22537496
32 Fan  S, Hurd  T W, Liu  C J, Straight  S W, Weimbs  T, Hurd  E A, Domino  S E, Margolis  B (2004). Polarity proteins control ciliogenesis via kinesin motor interactions. Curr Biol, 14(16): 1451–1461
https://doi.org/10.1016/j.cub.2004.08.025 pmid: 15324661
33 Fukumoto  T, Watanabe-Fukunaga  R, Fujisawa  K, Nagata  S, Fukunaga  R (2001). The fused protein kinase regulates Hedgehog-stimulated transcriptional activation in Drosophila Schneider 2 cells. J Biol Chem, 276(42): 38441–38448
https://doi.org/10.1074/jbc.M105871200 pmid: 11495917
34 Garcia-Gonzalo  F R, Phua  S C, Roberson  E C, Garcia  G 3rd, Abedin  M, Schurmans  S, Inoue  T, Reiter  J F (2015). Phosphoinositides Regulate Ciliary Protein Trafficking to Modulate Hedgehog Signaling. Dev Cell, 34(4): 400–409
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2015.08.001 pmid: 26305592
35 Goetz  S C, Anderson  K V (2010). The primary cilium: a signalling centre during vertebrate development. Nat Rev Genet, 11(5): 331–344
https://doi.org/10.1038/nrg2774 pmid: 20395968
36 He  Q, Wang  G, Dasgupta  S, Dinkins  M, Zhu  G, Bieberich  E (2012). Characterization of an apical ceramide-enriched compartment regulating ciliogenesis. Mol Biol Cell, 23(16): 3156–3166
https://doi.org/10.1091/mbc.E12-02-0079 pmid: 22718902
37 Heo  J S, Lee  M Y, Han  H J (2007). Sonic hedgehog stimulates mouse embryonic stem cell proliferation by cooperation of Ca2+/protein kinase C and epidermal growth factor receptor as well as Gli1 activation. Stem Cells, 25(12): 3069–3080
https://doi.org/10.1634/stemcells.2007-0550 pmid: 17901397
38 Hildebrandt  F, Benzing  T, Katsanis  N (2011). Ciliopathies. N Engl J Med, 364(16): 1533–1543
https://doi.org/10.1056/NEJMra1010172 pmid: 21506742
39 Ho  K S, Suyama  K, Fish  M, Scott  M P (2005). Differential regulation of Hedgehog target gene transcription by Costal2 and Suppressor of Fused. Development, 132(6): 1401–1412
https://doi.org/10.1242/dev.01689 pmid: 15750186
40 Hooper  J E, Scott  M P (2005). Communicating with Hedgehogs. Nat Rev Mol Cell Biol, 6(4): 306–317
https://doi.org/10.1038/nrm1622 pmid: 15803137
41 Hsia  E Y, Gui  Y, Zheng  X (2015). Regulation of Hedgehog signaling by ubiquitination. Front Biol (Beijing), 10(3): 203–220
https://doi.org/10.1007/s11515-015-1343-5 pmid: 26366162
42 Huangfu  D, Anderson  K V (2005). Cilia and Hedgehog responsiveness in the mouse. Proc Natl Acad Sci USA, 102(32): 11325–11330
https://doi.org/10.1073/pnas.0505328102 pmid: 16061793
43 Huangfu  D, Liu  A, Rakeman  A S, Murcia  N S, Niswander  L, Anderson  K V (2003). Hedgehog signalling in the mouse requires intraflagellar transport proteins. Nature, 426(6962): 83–87
https://doi.org/10.1038/nature02061 pmid: 14603322
44 Humbert  M C, Weihbrecht  K, Searby  C C, Li  Y, Pope  R M, Sheffield  V C, Seo  S (2012). ARL13B, PDE6D, and CEP164 form a functional network for INPP5E ciliary targeting. Proc Natl Acad Sci USA, 109(48): 19691–19696
https://doi.org/10.1073/pnas.1210916109 pmid: 23150559
45 Ingham  P W, McMahon  A P (2001). Hedgehog signaling in animal development: paradigms and principles. Genes Dev, 15(23): 3059–3087
https://doi.org/10.1101/gad.938601 pmid: 11731473
46 Jacoby  M, Cox  J J, Gayral  S, Hampshire  D J, Ayub  M, Blockmans  M, Pernot  E, Kisseleva  M V, Compère  P, Schiffmann  S N, Gergely  F, Riley  J H, Pérez-Morga  D, Woods  C G, Schurmans  S (2009). INPP5E mutations cause primary cilium signaling defects, ciliary instability and ciliopathies in human and mouse. Nat Genet, 41(9): 1027–1031
https://doi.org/10.1038/ng.427 pmid: 19668215
47 Jia  H, Liu  Y, Xia  R, Tong  C, Yue  T, Jiang  J, Jia  J (2010). Casein kinase 2 promotes Hedgehog signaling by regulating both smoothened and Cubitus interruptus. J Biol Chem, 285(48): 37218–37226
https://doi.org/10.1074/jbc.M110.174565 pmid: 20876583
48 Jia  H, Liu  Y, Yan  W, Jia  J (2009). PP4 and PP2A regulate Hedgehog signaling by controlling Smo and Ci phosphorylation. Development, 136(2): 307–316
https://doi.org/10.1242/dev.030015 pmid: 19088085
49 Jia  J (2012). Phosphorylation regulation of Hedgehog signaling. Vitam Horm, 88: 253–272
https://doi.org/10.1016/B978-0-12-394622-5.00011-0 pmid: 22391307
50 Jia  J, Amanai  K, Wang  G, Tang  J, Wang  B, Jiang  J (2002). Shaggy/GSK3 antagonizes Hedgehog signalling by regulating Cubitus interruptus. Nature, 416(6880): 548–552
https://doi.org/10.1038/nature733 pmid: 11912487
51 Jia  J, Jiang  J (2006). Decoding the Hedgehog signal in animal development. Cell Mol Life Sci, 63(11): 1249–1265
https://doi.org/10.1007/s00018-005-5519-z pmid: 16596340
52 Jia  J, Tong  C, Jiang  J (2003). Smoothened transduces Hedgehog signal by physically interacting with Costal2/Fused complex through its C-terminal tail. Genes Dev, 17(21): 2709–2720
https://doi.org/10.1101/gad.1136603 pmid: 14597665
53 Jia  J, Tong  C, Wang  B, Luo  L, Jiang  J (2004). Hedgehog signalling activity of Smoothened requires phosphorylation by protein kinase A and casein kinase I. Nature, 432(7020): 1045–1050
https://doi.org/10.1038/nature03179 pmid: 15616566
54 Jiang  J (2006). Regulation of Hh/Gli signaling by dual ubiquitin pathways. Cell Cycle, 5(21): 2457–2463
https://doi.org/10.4161/cc.5.21.3406 pmid: 17102630
55 Jiang  J, Hui  C C (2008). Hedgehog signaling in development and cancer. Dev Cell, 15(6): 801–812
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2008.11.010 pmid: 19081070
56 Jiang  J, Struhl  G (1995). Protein kinase A and hedgehog signaling in Drosophila limb development. Cell, 80(4): 563–572
https://doi.org/10.1016/0092-8674(95)90510-3 pmid: 7867064
57 Jiang  J, Struhl  G (1998). Regulation of the Hedgehog and Wingless signalling pathways by the F-box/WD40-repeat protein Slimb. Nature, 391(6666): 493–496
https://doi.org/10.1038/35154 pmid: 9461217
58 Jiang  K, Liu  Y, Fan  J, Epperly  G, Gao  T, Jiang  J, Jia  J (2014). Hedgehog-regulated atypical PKC promotes phosphorylation and activation of Smoothened and Cubitus interruptus in Drosophila. Proc Natl Acad Sci USA, 111(45): E4842–E4850
https://doi.org/10.1073/pnas.1417147111 pmid: 25349414
59 Jiang  K, Liu  Y, Fan  J, Zhang  J, Li  X, Evers  B M, Zhu  H, Jia  J (2016). PI(4)P promotes phosphorylation and conformational change of Smoothened through interaction with its C-terminal tail. PLoS Biol, 14(1): e1002375
60 Khaliullina  H, Panáková  D, Eugster  C, Riedel  F, Carvalho  M, Eaton  S (2009). Patched regulates Smoothened trafficking using lipoprotein-derived lipids. Development, 136(24): 4111–4121
https://doi.org/10.1242/dev.041392 pmid: 19906846
61 Kim  J, Hsia  E Y, Brigui  A, Plessis  A, Beachy  P A, Zheng  X (2015). The role of ciliary trafficking in Hedgehog receptor signaling. Sci Signal, 8(379): ra55
https://doi.org/10.1126/scisignal.aaa5622 pmid: 26038600
62 Kool  M, Jones  D T, Jäger  N, Northcott  P A, Pugh  T J, Hovestadt  V, Piro  R M, Esparza  L A, Markant  S L, Remke  M, Milde  T, Bourdeaut  F, Ryzhova  M, Sturm  D, Pfaff  E, Stark  S, Hutter  S, Seker-Cin  H, Johann  P, Bender  S, Schmidt  C, Rausch  T,Shih  D , Reimand  J, Sieber  L, Wittmann  A,Linke  L , Witt  H, Weber  U D, Zapatka  M, König  R, Beroukhim  R, Bergthold  G, van Sluis  P, Volckmann  R, Koster  J,Versteeg  R , Schmidt  S, Wolf  S, Lawerenz  C,Bartholomae  C C , von Kalle  C, Unterberg  A, Herold-Mende  C, Hofer  S, Kulozik  A E, von Deimling  A, Scheurlen  W, Felsberg  J, Reifenberger  G, Hasselblatt  M, Crawford  J R, Grant  G A, Jabado  N, Perry  A, Cowdrey  C, Croul  S, Zadeh  G, Korbel  J O, Doz  F, Delattre  O, Bader  G D, McCabe  M G, Collins  V P, Kieran  M W, Cho  Y J, Pomeroy  S L, Witt  O, Brors  B, Taylor  M D, Schüller  U, Korshunov  A, Eils  R, Wechsler-Reya  R J, Lichter  P, Pfister  S M, and the ICGC PedBrain Tumor Project (2014). Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition. Cancer Cell, 25(3): 393–405
https://doi.org/10.1016/j.ccr.2014.02.004 pmid: 24651015
63 Kovacs  J J, Whalen  E J, Liu  R, Xiao  K, Kim  J, Chen  M, Wang  J, Chen  W, Lefkowitz  R J (2008). Beta-arrestin-mediated localization of smoothened to the primary cilium. Science, 320(5884): 1777–1781
https://doi.org/10.1126/science.1157983 pmid: 18497258
64 Kuzhandaivel  A, Schultz  S W, Alkhori  L, Alenius  M (2014). Cilia-mediated hedgehog signaling in Drosophila. Cell Reports, 7(3): 672–680
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2014.03.052 pmid: 24768000
65 Li  S, Chen  Y, Shi  Q, Yue  T, Wang  B, Jiang  J (2012). Hedgehog-regulated ubiquitination controls smoothened trafficking and cell surface expression in Drosophila. PLoS Biol, 10(1): e1001239
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001239 pmid: 22253574
66 Li  S, Ma  G, Wang  B, Jiang  J (2014). Hedgehog induces formation of PKA-Smoothened complexes to promote Smoothened phosphorylation and pathway activation. Sci Signal, 7(332): ra62
https://doi.org/10.1126/scisignal.2005414 pmid: 24985345
67 Liu  A, Wang  B, Niswander  L A (2005). Mouse intraflagellar transport proteins regulate both the activator and repressor functions of Gli transcription factors. Development, 132(13): 3103–3111
https://doi.org/10.1242/dev.01894 pmid: 15930098
68 Liu  Y, Cao  X, Jiang  J, Jia  J (2007). Fused-Costal2 protein complex regulates Hedgehog-induced Smo phosphorylation and cell-surface accumulation. Genes Dev, 21(15): 1949–1963
https://doi.org/10.1101/gad.1557407 pmid: 17671093
69 Lum  L, Beachy  P A (2004). The Hedgehog response network: sensors, switches, and routers. Science, 304(5678): 1755–1759
https://doi.org/10.1126/science.1098020 pmid: 15205520
70 Lum  L, Zhang  C, Oh  S, Mann  R K, von Kessler  D P, Taipale  J, Weis-Garcia  F, Gong  R, Wang  B, Beachy  P A (2003). Hedgehog signal transduction via Smoothened association with a cytoplasmic complex scaffolded by the atypical kinesin, Costal-2. Mol Cell, 12(5): 1261–1274
https://doi.org/10.1016/S1097-2765(03)00426-X pmid: 14636583
71 Marada  S, Navarro  G, Truong  A, Stewart  D P, Arensdorf  A M, Nachtergaele  S, Angelats  E, Opferman  J T, Rohatgi  R, McCormick  P J, Ogden  S K (2015). Functional divergence in the role of N-linked glycosylation in Smoothened signaling. PLoS Genet, 11(8): e1005473
https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005473 pmid: 26291458
72 Méthot  N, Basler  K (2000). Suppressor of fused opposes hedgehog signal transduction by impeding nuclear accumulation of the activator form of Cubitus interruptus. Development, 127(18): 4001–4010
pmid: 10952898
73 Mukhopadhyay  S, Wen  X, Chih  B, Nelson  C D, Lane  W S, Scales  S J, Jackson  P K (2010). TULP3 bridges the IFT-A complex and membrane phosphoinositides to promote trafficking of G protein-coupled receptors into primary cilia. Genes Dev, 24(19): 2180–2193
https://doi.org/10.1101/gad.1966210 pmid: 20889716
74 Mukhopadhyay  S, Wen  X, Ratti  N, Loktev  A, Rangell  L, Scales  S J, Jackson  P K (2013). The ciliary G-protein-coupled receptor Gpr161 negatively regulates the Sonic hedgehog pathway via cAMP signaling. Cell, 152(1-2): 210–223
https://doi.org/10.1016/j.cell.2012.12.026 pmid: 23332756
75 Myers  B R, Sever  N, Chong  Y C, Kim  J, Belani  J D, Rychnovsky  S, Bazan  J F, Beachy  P A (2013). Hedgehog pathway modulation by multiple lipid binding sites on the smoothened effector of signal response. Dev Cell, 26(4): 346–357
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2013.07.015 pmid: 23954590
76 Nachtergaele  S, Whalen  D M, Mydock  L K, Zhao  Z, Malinauskas  T, Krishnan  K, Ingham  P W, Covey  D F, Siebold  C, Rohatgi  R (2013). Structure and function of the Smoothened extracellular domain in vertebrate Hedgehog signaling. eLife, 2: e01340
https://doi.org/10.7554/eLife.01340 pmid: 24171105
77 Nüsslein-Volhard  C, Wieschaus  E (1980). Mutations affecting segment number and polarity in Drosophila. Nature, 287(5785): 795–801
https://doi.org/10.1038/287795a0 pmid: 6776413
78 Nybakken  K, Vokes  S A, Lin  T Y, McMahon  A P, Perrimon  N (2005). A genome-wide RNA interference screen in Drosophila melanogaster cells for new components of the Hh signaling pathway. Nat Genet, 37(12): 1323–1332
https://doi.org/10.1038/ng1682 pmid: 16311596
79 Ogden  S K, Fei  D L, Schilling  N S, Ahmed  Y F, Hwa  J, Robbins  D J (2008). G protein Galphai functions immediately downstream of Smoothened in Hedgehog signalling. Nature, 456(7224): 967–970
https://doi.org/10.1038/nature07459 pmid: 18987629
80 Oh  S, Kato  M, Zhang  C, Guo  Y, Beachy  P A (2015). A comparison of Ci/Gli activity as regulated by Sufu in Drosophila and mammalian Hedgehog response. PLoS ONE, 10(8): e0135804
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0135804 pmid: 26271100
81 Pradhan-Sundd  T, Verheyen  E M (2015). The Myopic-Ubpy-Hrs nexus enables endosomal recycling of Frizzled. Mol Biol Cell, 26(18): 3329–3342
https://doi.org/10.1091/mbc.E15-02-0086 pmid: 26224310
82 Price  M A (2006). CKI, there’s more than one: casein kinase I family members in Wnt and Hedgehog signaling. Genes Dev, 20(4): 399–410
https://doi.org/10.1101/gad.1394306 pmid: 16481469
83 Price  M A, Kalderon  D (2002). Proteolysis of the Hedgehog signaling effector Cubitus interruptus requires phosphorylation by Glycogen Synthase Kinase 3 and Casein Kinase 1. Cell, 108(6): 823–835
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(02)00664-5 pmid: 11955435
84 Prulière  G, Cosson  J, Chevalier  S, Sardet  C, Chenevert  J (2011). Atypical protein kinase C controls sea urchin ciliogenesis. Mol Biol Cell, 22(12): 2042–2053
https://doi.org/10.1091/mbc.E10-10-0844 pmid: 21508313
85 Pusapati  G V, Hughes  C E, Dorn  K V, Zhang  D, Sugianto  P, Aravind  L, Rohatgi  R (2014). EFCAB7 and IQCE regulate hedgehog signaling by tethering the EVC-EVC2 complex to the base of primary cilia. Dev Cell, 28(5): 483–496
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2014.01.021 pmid: 24582806
86 Rana  R, Carroll  C E, Lee  H J, Bao  J, Marada  S, Grace  C R, Guibao  C D, Ogden  S K, Zheng  J J (2013). Structural insights into the role of the Smoothened cysteine-rich domain in Hedgehog signalling. Nat Commun, 4: 2965
https://doi.org/10.1038/ncomms3965 pmid: 24351982
87 Ranieri  N, Ruel  L, Gallet  A, Raisin  S, Thérond  P P (2012). Distinct phosphorylations on kinesin costal-2 mediate differential hedgehog signaling strength. Dev Cell, 22(2): 279–294
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2011.12.002 pmid: 22306085
88 Ranieri  N, Thérond  P P, Ruel  L (2014). Switch of PKA substrates from Cubitus interruptus to Smoothened in the Hedgehog signalosome complex. Nat Commun, 5: 5034
https://doi.org/10.1038/ncomms6034 pmid: 25289679
89 Robbins  D J, Nybakken  K E, Kobayashi  R, Sisson  J C, Bishop  J M, Thérond  P P (1997). Hedgehog elicits signal transduction by means of a large complex containing the kinesin-related protein costal2. Cell, 90(2): 225–234
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80331-1 pmid: 9244297
90 Rohatgi  R, Milenkovic  L, Corcoran  R B, Scott  M P (2009). Hedgehog signal transduction by Smoothened: pharmacologic evidence for a 2-step  activation  process.  Proc  Natl  Acad  Sci  USA,  106(9):  3196–3201
https://doi.org/10.1073/pnas.0813373106 pmid: 19218434
91 Rohatgi  R, Milenkovic  L, Scott  M P (2007). Patched1 regulates hedgehog signaling at the primary cilium. Science, 317(5836): 372–376
https://doi.org/10.1126/science.1139740 pmid: 17641202
92 Rorick  A M, Mei  W, Liette  N L, Phiel  C, El-Hodiri  H M, Yang  J (2007). PP2A:B56epsilon is required for eye induction and eye field separation. Dev Biol, 302(2): 477–493
https://doi.org/10.1016/j.ydbio.2006.10.011 pmid: 17074314
93 Rosenbaum  J L, Witman  G B (2002). Intraflagellar transport. Nat Rev Mol Cell Biol, 3(11): 813–825
https://doi.org/10.1038/nrm952 pmid: 12415299
94 Ruel  L, Rodriguez  R, Gallet  A, Lavenant-Staccini  L, Thérond  P P (2003). Stability and association of Smoothened, Costal2 and Fused with Cubitus interruptus are regulated by Hedgehog. Nat Cell Biol, 5(10): 907–913
https://doi.org/10.1038/ncb1052 pmid: 14523402
95 Sekulic  A, Migden  M R, Oro  A E, Dirix  L, Lewis  K D, Hainsworth  J D, Solomon  J A, Yoo  S, Arron  S T, Friedlander  P A, Marmur  E, Rudin  C M, Chang  A L, Low  J A, Mackey  H M, Yauch  R L, Graham  R A, Reddy  J C, Hauschild  A (2012). Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med, 366(23): 2171–2179
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1113713 pmid: 22670903
96 Sharpe  H J, Pau  G, Dijkgraaf  G J, Basset-Seguin  N, Modrusan  Z, Januario  T, Tsui  V, Durham  A B, Dlugosz  A A, Haverty  P M, Bourgon  R, Tang  J Y, Sarin  K Y, Dirix  L, Fisher  D C, Rudin  C M, Sofen  H, Migden  M R, Yauch  R L, de Sauvage  F J (2015). Genomic analysis of smoothened inhibitor resistance in basal cell carcinoma. Cancer Cell, 27(3): 327–341
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2015.02.001 pmid: 25759019
97 Shi  Q, Li  S, Jia  J, Jiang  J (2011). The Hedgehog-induced Smoothened conformational switch assembles a signaling complex that activates Fused by promoting its dimerization and phosphorylation. Development, 138(19): 4219–4231
https://doi.org/10.1242/dev.067959 pmid: 21852395
98 Sisson  J C, Ho  K S, Suyama  K, Scott  M P (1997). Costal2, a novel kinesin-related protein in the Hedgehog signaling pathway. Cell, 90(2): 235–245
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80332-3 pmid: 9244298
99 Su  Y, Ospina  J K, Zhang  J, Michelson  A P, Schoen  A M, Zhu  A J (2011). Sequential phosphorylation of smoothened transduces graded hedgehog signaling. Sci Signal, 4(180): ra43
https://doi.org/10.1126/scisignal.2001747 pmid: 21730325
100 Swanson  K D, Tang  Y, Ceccarelli  D F, Poy  F, Sliwa  J P, Neel  B G, Eck  M J (2008). The Skap-hom dimerization and PH domains comprise a 3′-phosphoinositide-gated molecular switch. Mol Cell, 32(4): 564–575
https://doi.org/10.1016/j.molcel.2008.09.022 pmid: 19026786
101 Taipale  J, Cooper  M K, Maiti  T, Beachy  P A (2002). Patched acts catalytically to suppress the activity of Smoothened. Nature, 418(6900): 892–897
https://doi.org/10.1038/nature00989 pmid: 12192414
102 Tang  J Y, Mackay-Wiggan  J M, Aszterbaum  M, Yauch  R L, Lindgren  J, Chang  K, Coppola  C, Chanana  A M, Marji  J, Bickers  D R, Epstein  E H Jr (2012). Inhibiting the hedgehog pathway in patients with the basal-cell nevus syndrome. N Engl J Med, 366(23): 2180–2188
https://doi.org/10.1056/NEJMoa1113538 pmid: 22670904
103 Thérond  P P, Knight  J D, Kornberg  T B, Bishop  J M (1996). Phosphorylation of the fused protein kinase in response to signaling from hedgehog. Proc Natl Acad Sci USA, 93(9): 4224–4228
https://doi.org/10.1073/pnas.93.9.4224 pmid: 8633045
104 Tuson  M, He  M, Anderson  K V (2011). Protein kinase A acts at the basal body of the primary cilium to prevent Gli2 activation and ventralization of the mouse neural tube. Development, 138(22): 4921–4930
https://doi.org/10.1242/dev.070805 pmid: 22007132
105 Wang  B, Fallon  J F, Beachy  P A (2000a). Hedgehog-regulated processing of Gli3 produces an anterior/posterior repressor gradient in the developing vertebrate limb. Cell, 100(4): 423–434
https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)80678-9 pmid: 10693759
106 Wang  C, Wu  H, Katritch  V, Han  G W, Huang  X P, Liu  W, Siu  F Y, Roth  B L, Cherezov  V, Stevens  R C (2013). Structure of the human smoothened receptor bound to an antitumour agent. Nature, 497(7449): 338–343
https://doi.org/10.1038/nature12167 pmid: 23636324
107 Wang  G, Amanai  K, Wang  B, Jiang  J (2000b). Interactions with Costal2 and suppressor of fused regulate nuclear translocation and activity of cubitus interruptus. Genes Dev, 14(22): 2893–2905
https://doi.org/10.1101/gad.843900 pmid: 11090136
108 Wang  Y, Zhou  Z, Walsh  C T, McMahon  A P (2009). Selective translocation of intracellular Smoothened to the primary cilium in response to Hedgehog pathway modulation. Proc Natl Acad Sci USA, 106(8): 2623–2628
https://doi.org/10.1073/pnas.0812110106 pmid: 19196978
109 Williams  R L, Urbé  S (2007). The emerging shape of the ESCRT machinery. Nat Rev Mol Cell Biol, 8(5): 355–368
https://doi.org/10.1038/nrm2162 pmid: 17450176
110 Wilson  C W, Chen  M H, Chuang  P T (2009). Smoothened adopts multiple active and inactive conformations capable of trafficking to the primary cilium. PLoS ONE, 4(4): e5182
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0005182 pmid: 19365551
111 Wilson  C W, Chuang  P T (2010). Mechanism and evolution of cytosolic Hedgehog signal transduction. Development, 137(13): 2079–2094
https://doi.org/10.1242/dev.045021 pmid: 20530542
112 Wollert  T, Hurley  J H (2010). Molecular mechanism of multivesicular body biogenesis by ESCRT complexes. Nature, 464(7290): 864–869
https://doi.org/10.1038/nature08849 pmid: 20305637
113 Xia  R, Jia  H, Fan  J, Liu  Y, Jia  J (2012). USP8 promotes smoothened signaling by preventing its ubiquitination and changing its subcellular localization. PLoS Biol, 10(1): e1001238
https://doi.org/10.1371/journal.pbio.1001238 pmid: 22253573
114 Xie  J, Murone  M, Luoh  S M, Ryan  A, Gu  Q, Zhang  C, Bonifas  J M, Lam  C W, Hynes  M, Goddard  A, Rosenthal  A, Epstein  E H Jr, de Sauvage  F J (1998). Activating Smoothened mutations in sporadic basal-cell carcinoma. Nature, 391(6662): 90–92
https://doi.org/10.1038/34201 pmid: 9422511
115 Yang  C, Chen  W, Chen  Y, Jiang  J (2012). Smoothened transduces Hedgehog signal by forming a complex with Evc/Evc2. Cell Res, 22(11): 1593–1604
https://doi.org/10.1038/cr.2012.134 pmid: 22986504
116 Yang  L, Xie  G, Fan  Q, Xie  J (2010). Activation of the hedgehog-signaling pathway in human cancer and the clinical implications. Oncogene, 29(4): 469–481
https://doi.org/10.1038/onc.2009.392 pmid: 19935712
117 Yang  X, Mao  F, Lv  X, Zhang  Z, Fu  L, Lu  Y, Wu  W, Zhou  Z, Zhang  L, Zhao  Y (2013). Drosophila Vps36 regulates Smo trafficking in Hedgehog signaling. J Cell Sci, 126(Pt 18): 4230–4238
https://doi.org/10.1242/jcs.128603 pmid: 23843610
118 Yavari  A, Nagaraj  R, Owusu-Ansah  E, Folick  A, Ngo  K, Hillman  T, Call  G, Rohatgi  R, Scott  M P, Banerjee  U (2010). Role of lipid metabolism in smoothened derepression in hedgehog signaling. Dev Cell, 19(1): 54–65
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2010.06.007 pmid: 20643350
119 Zeng  X, Tamai  K, Doble  B, Li  S, Huang  H, Habas  R, Okamura  H, Woodgett  J, He  X (2005). A dual-kinase mechanism for Wnt co-receptor phosphorylation and activation. Nature, 438(7069): 873–877
https://doi.org/10.1038/nature04185 pmid: 16341017
120 Zhang  C, Williams  E H, Guo  Y, Lum  L, Beachy  P A (2004). Extensive phosphorylation of Smoothened in Hedgehog pathway activation. Proc Natl Acad Sci USA, 101(52): 17900–17907
https://doi.org/10.1073/pnas.0408093101 pmid: 15598741
121 Zhang  J, Du  J, Lei  C, Liu  M, Zhu  A J (2014). Ubpy controls the stability of the ESCRT-0 subunit Hrs in development. Development, 141(7): 1473–1479
https://doi.org/10.1242/dev.099564 pmid: 24574010
122 Zhang  W, Zhao  Y, Tong  C, Wang  G, Wang  B, Jia  J, Jiang  J (2005). Hedgehog-regulated Costal2-kinase complexes control phosphorylation and proteolytic processing of Cubitus interruptus. Dev Cell, 8(2): 267–278
https://doi.org/10.1016/j.devcel.2005.01.001 pmid: 15691767
123 Zhang  Y, Mao  F, Lu  Y, Wu  W, Zhang  L, Zhao  Y (2011). Transduction of the Hedgehog signal through the dimerization of Fused and the nuclear translocation of Cubitus interruptus. Cell Res, 21(10): 1436–1451
https://doi.org/10.1038/cr.2011.136 pmid: 21844892
124 Zhao  X, Ponomaryov  T, Ornell  K J, Zhou  P, Dabral  S K, Pak  E, Li  W, Atwood  S X, Whitson  R J, Chang  A L, Li  J, Oro  A E, Chan  J A, Kelleher  J F, Segal  R A (2015). RAS/MAPK Activation Drives Resistance to Smo Inhibition, Metastasis, and Tumor Evolution in Shh Pathway-Dependent Tumors. Cancer Res, 75(17): 3623–3635
https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-14-2999-T pmid: 26130651
125 Zhao  Y, Tong  C, Jiang  J (2007). Hedgehog regulates smoothened activity by inducing a conformational switch. Nature, 450(7167): 252–258
https://doi.org/10.1038/nature06225 pmid: 17960137
126 Zheng  X, Mann  R K, Sever  N, Beachy  P A (2010). Genetic and biochemical definition of the Hedgehog receptor. Genes Dev, 24(1): 57–71
https://doi.org/10.1101/gad.1870310 pmid: 20048000
127 Zwolak  A, Yang  C, Feeser  E A, Ostap  E M, Svitkina  T, Dominguez  R (2013). CARMIL leading edge localization depends on a non-canonical PH domain and dimerization. Nat Commun, 4: 2523
https://doi.org/10.1038/ncomms3523 pmid: 24071777
[1] Johanna Morrow, Kyle T. Willenburg, Emmanuel Liscum. Phototropism in land plants: Molecules and mechanism from light perception to response[J]. Front. Biol., 2018, 13(5): 342-357.
[2] Karim Mowla, Elham Rajaei, Mohammad Taha Jalali, Zeinab Deris Zayeri. Threatening biomarkers in lupus pregnancy: Biochemistry and genetic challenges[J]. Front. Biol., 2018, 13(1): 28-35.
[3] Yujie Deng, Caixia Lin, Huanjiao Jenny Zhou, Wang Min. Smooth muscle cell differentiation: Mechanisms and models for vascular diseases[J]. Front. Biol., 2017, 12(6): 392-405.
[4] Elaine Y. C. Hsia,Yirui Gui,Xiaoyan Zheng. Regulation of Hedgehog signaling by ubiquitination[J]. Front. Biol., 2015, 10(3): 203-220.
[5] Hongda LI,Qiang CHANG. Regulation and function of stimulus-induced phosphorylation of MeCP2[J]. Front. Biol., 2014, 9(5): 367-375.
[6] Chaohong LIU, Margaret K. FALLEN, Heather MILLER, Arpita UPADHYAYA, Wenxia SONG. The actin cytoskeleton coordinates the signal transduction and antigen processing functions of the B cell antigen receptor[J]. Front Biol, 2013, 8(5): 475-485.
[7] Liang XUE, W. Andy TAO. Current technologies to identify protein kinase substrates in high throughput[J]. Front Biol, 2013, 8(2): 216-227.
[8] Yonggang ZHANG, Wenhui HU. NFκB signaling regulates embryonic and adult neurogenesis[J]. Front Biol, 2012, 7(4): 277-291.
[9] Christopher J. ANTICO, Chad COLON, Taylor BANKS, Katrina M. RAMONELL. Insights into the role of jasmonic acid-mediated defenses against necrotrophic and biotrophic fungal pathogens[J]. Front Biol, 2012, 7(1): 48-56.
[10] Xuan YE, Aimin LIU. Hedgehog signaling: mechanisms and evolution[J]. Front Biol, 2011, 6(6): 504-521.
[11] Saijun MO, Shengli YANG, Zongbin CUI. New glimpses of caveolin-1 functions in embryonic development and human diseases[J]. Front Biol, 2011, 6(5): 367-376.
[12] Catherine C. Y. CHANG, Jie SUN, Ta-Yuan CHANG. Membrane-bound O-acyltransferases (MBOAT)[J]. Front Biol, 2011, 6(3): 177-182.
[13] George M. CARMAN. The discovery of the fat-regulating phosphatidic acid phosphatase gene[J]. Front Biol, 2011, 6(3): 172-176.
[14] Yasemin G. ISGOR, Belgin S. ISGOR. Kinases and glutathione transferases: selective and sensitive targeting[J]. Front Biol, 2011, 6(2): 156-169.
[15] Ying CAO, Ligeng MA. Conservation and divergence of the histone H2B monoubiquitination pathway from yeast to humans and plants[J]. Front Biol, 2011, 6(2): 109-117.
Viewed
Full text


Abstract

Cited
  Shared   
  Discussed